藥物小分子與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合過程中涉及到各種各樣的非共價(jià)相互作用。認(rèn)識(shí)并理解,進(jìn)而合理地應(yīng)用這些作用可為活性化合物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供更多思路。計(jì)算機(jī)硬件和計(jì)算化學(xué)方法的不斷發(fā)展為復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)機(jī)制的理論模擬提供了有力保障,促進(jìn)了藥物合成反應(yīng)機(jī)制的深入研究。本論文主要圍繞藥物設(shè)計(jì)中的鹵鍵作用和藥物合成反應(yīng)機(jī)制開展量子化學(xué)計(jì)算研究,同時(shí)針對(duì)抗腫瘤靶標(biāo)B-Raf^V600E應(yīng)用基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)方法設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)新穎的抑制劑。論文第一部分旨在運(yùn)用量化計(jì)算方法解決藥物設(shè)計(jì)中的問題,包括陰離子-陰離子型鹵鍵作用(第2章)和有機(jī)氟在蛋白-配體結(jié)合中的非共價(jià)相互作用(第3章)的理論研究,以及藥物合成反應(yīng)中反應(yīng)機(jī)理的計(jì)算(第4章)。鹵鍵是鹵素原子的σ-空穴(σ-hole)與親核試劑之間形成的非共價(jià)相互作用。在生理?xiàng)l件下,藥物分子可能呈現(xiàn)出不同的質(zhì)子化狀態(tài)。當(dāng)鹵鍵供體由中性分子變?yōu)閹ж?fù)電荷的分子時(shí),其表面顯正電性的σ-hole將不存在,與另外一個(gè)陰離子之間的作用可能會(huì)變成排斥。經(jīng)過對(duì)劍橋晶體數(shù)據(jù)庫和蛋白質(zhì)晶體數(shù)據(jù)庫的搜尋,我們發(fā)現(xiàn)了帶負(fù)電荷的含鹵化合物與帶負(fù)電荷的親核試劑之間存在具有鹵鍵幾何特...

【文章頁數(shù)】：166 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 鹵鍵概述
    1.2 有機(jī)氟在蛋白-配體結(jié)合中形成的非共價(jià)相互作用
        1.2.1 氫鍵
        1.2.2 鹵鍵
        1.2.3 C-F…π作用
        1.2.4 其他
        1.2.5 小結(jié)
    1.3 基于片段的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在B-Raf^V600E抑制劑發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用和展望
        1.3.1 Vemurafenib：首個(gè)FBDD上市藥物
        1.3.2 片段重組策略發(fā)現(xiàn)新骨架B-Raf^V600E抑制劑
        1.3.3 小結(jié)
    1.4 論文總體安排
第2章 陰離子-陰離子型鹵鍵作用的理論研究
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 數(shù)據(jù)庫搜尋
        2.2.2 分子表面靜電勢計(jì)算
        2.2.3 幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化及相互作用能計(jì)算
        2.2.4 基于SAPT的能量分解
        2.2.5 NBO分析
        2.2.6 QTAIM分析
        2.2.7 QM/MM計(jì)算
    2.3 結(jié)果和討論
        2.3.1 CSD數(shù)據(jù)庫中的陰離子-陰離子型鹵鍵作用模式
        2.3.2 PDB數(shù)據(jù)庫中陰離子-陰離子型鹵鍵作用的搜尋
        2.3.3 含有陰離子-陰離子型鹵鍵的小分子模型體系的構(gòu)建和量化計(jì)算
        2.3.4 基于SAPT的能量分解分析
        2.3.5 NBO分析
        2.3.6 介電常數(shù)對(duì)陰離子-陰離子型鹵鍵相互作用的影響
        2.3.7 QTAIM分析
        2.3.8 蛋白質(zhì)與配體之間的陰離子-陰離子型鹵鍵作用的QM/MM計(jì)算
    2.4 小結(jié)
第3章 有機(jī)氟與靶標(biāo)蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜分子間相互作用
    3.1 引言
    3.2 計(jì)算方法
        3.2.1 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)
        3.2.2 MEP的計(jì)算
        3.2.3 幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化和相互作用能計(jì)算
        3.2.4 基于SAPT的能量分解
        3.2.5 QTAIM和NCI分析
    3.3 結(jié)果和討論
        3.3.1 有機(jī)氟在CSD數(shù)據(jù)庫中與其他原子作用的統(tǒng)計(jì)
        3.3.2 有機(jī)氟在PDB數(shù)據(jù)庫中與其他原子作用的統(tǒng)計(jì)
        3.3.3 有機(jī)含氟小分子與經(jīng)典鹵鍵受體的作用
        3.3.4 有機(jī)含氟小分子與其他原子或基團(tuán)的作用
    3.4 小結(jié)
第4章 藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)機(jī)理研究
    4.1 4-烷氧基-2-噁唑啉類化合物合成的反應(yīng)機(jī)理探究
        4.1.1 引言
        4.1.2 計(jì)算方法
        4.1.3 結(jié)果和討論
    4.2 銠催化的C-H鍵活化生成C-O鍵反應(yīng)的機(jī)理探究
        4.2.1 引言
        4.2.2 計(jì)算方法
        4.2.3 結(jié)果和討論
    4.3 小結(jié)
第5章 基于對(duì)接的片段拼接策略發(fā)現(xiàn)B-Raf^V600E抑制劑
    5.1 引言
    5.2 材料與方法
        5.2.1 片段準(zhǔn)備和分子對(duì)接
        5.2.2 化學(xué)合成
        5.2.3 生物測試
    5.3 結(jié)果和討論
        5.3.1 片段產(chǎn)生和評(píng)價(jià)
        5.3.2 片段重組得到活性化合物
        5.3.3 化學(xué)合成
        5.3.4 構(gòu)效關(guān)系分析
        5.3.5 化合物1m對(duì)多個(gè)結(jié)直腸癌細(xì)胞系的活性評(píng)價(jià)
        5.3.6 化合物1m的體外ADME性質(zhì)評(píng)價(jià)
    5.4 小結(jié)
第6章 全文總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄
作者簡歷
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果
致謝



本文編號(hào)：3913373