蛋白類藥物活性高、特異性好、療效顯著,近年來在制藥領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注,但是其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、半衰期短、穩(wěn)定性差,往往需要高頻率給藥,這不僅增加了患者的痛苦而且容易引發(fā)各種副作用,在一定程度上限制了蛋白類藥物的發(fā)展。因而,提高蛋白類藥物的穩(wěn)定性,減少注射頻率,研制蛋白大分子藥物的長效緩釋劑型成為制劑領(lǐng)域的重要任務(wù)。利用FDA批準(zhǔn)的生物可降解高分子材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)構(gòu)建微球系統(tǒng)是藥物緩控釋研究中的重要方法,并且在諸多小分子藥物和多肽藥物的研發(fā)中獲得成功。但是PLGA微球注射進(jìn)入體內(nèi)后,通過酯鍵水解的方式逐漸降解為乳酸和羥基乙酸,兩種酸性分子的大量積累引起微球內(nèi)部p H的降低,造成了蛋白藥物的變性和失效,將其應(yīng)用于蛋白大分子藥物緩釋領(lǐng)域遇到了瓶頸和困難。PCADK是一種聚縮酮類高分子化合物,結(jié)構(gòu)單元以縮酮鍵連接,其最大的優(yōu)勢在于可降解為中性產(chǎn)物而不引起周圍環(huán)境p H的降低,這恰恰彌補(bǔ)了PLGA的不足。然而PCADK的降解是酸敏感的,在中性生理條件下降解非常緩慢,因此PCADK目前只應(yīng)用在靶向炎癥、腫瘤等酸性部位的藥物傳遞系統(tǒng)中,并沒有應(yīng)用在常規(guī)注射遞藥體系中。在本文中,我們制備了...

【文章頁數(shù)】：152 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 緒論
    第1節(jié) 研究背景
        1.1.1 蛋白藥物簡介
        1.1.2 蛋白藥物長效化研究
        1.1.3 長效微球中蛋白藥物的穩(wěn)定性
        1.1.4 新型高分子材料聚縮酮簡介
        1.1.5 本文采用的模型蛋白和蛋白藥物
    第2節(jié) 研究思路與內(nèi)容
        1.2.1 立題依據(jù)
        1.2.2 研究思路
        1.2.3 研究內(nèi)容
第二章 PCADK的合成及生物相容性研究
    第1節(jié) 引言
    第2節(jié) 試劑與儀器
        2.2.1 試劑
        2.2.2 實(shí)驗動物
        2.2.3 儀器
    第3節(jié) 實(shí)驗方法
        2.3.1 PCADK的合成
        2.3.2 PCADK的表征
        2.3.3 PCADK生物相容性研究
        2.3.4 PCADK降解性質(zhì)考察
    第4節(jié) 結(jié)果與討論
        2.4.1 PCADK的合成與表征
        2.4.2 PCADK生物相容性研究
        2.4.3 PCADK降解性質(zhì)考察
    第5節(jié) 本章小結(jié)
第三章 PCADK降解產(chǎn)物的蛋白相容性研究
    第1節(jié) 引言
    第2節(jié) 試劑與儀器
        3.2.1 試劑
        3.2.2 實(shí)驗動物
        3.2.3 儀器
    第3節(jié) 實(shí)驗方法
        3.3.1 溶液配制與蛋白孵育
        3.3.2 聚丙烯酰胺凝膠電泳
        3.3.3 體積排阻色譜
        3.3.4 圓二色譜
        3.3.5 熒光光譜
        3.3.6 生長激素藥理活性檢測
    第4節(jié) 結(jié)果與討論
        3.4.1 PCADK降解產(chǎn)物對模型蛋白BSA的影響
        3.4.2 PCADK降解產(chǎn)物對模型蛋白IgG的影響
        3.4.3 PCADK降解產(chǎn)物對蛋白藥物rhGH的影響
    第5節(jié) 本章小結(jié)
第四章 載模型蛋白BSA的PCADK/PLGA微球制備與評價
    第1節(jié) 引言
    第2節(jié) 試劑與儀器
        4.2.1 試劑
        4.2.2 儀器
    第3節(jié) 實(shí)驗方法
        4.3.1 微球制備
        4.3.2 微球表征
        4.3.3 微球體外釋放
        4.3.4 微球內(nèi)模型蛋白穩(wěn)定性考察
        4.3.5 微球熱學(xué)性質(zhì)考察
        4.3.6 微球降解過程形態(tài)學(xué)觀察與重量分析
        4.3.7 微球內(nèi)部pH微環(huán)境測定
        4.3.8 微球在不同pH條件下釋放行為
    第4節(jié) 結(jié)果與討論
        4.4.1 不同比例PCADK/PLGA微球成球性考察
        4.4.2 不同比例PCADK/PLGA微球載藥量與包封率
        4.4.3 不同比例PCADK/PLGA微球體外釋放
        4.4.4 PCADK/PLGA微球釋放蛋白穩(wěn)定性考察
        4.4.5 微球熱學(xué)性質(zhì)檢測
        4.4.6 微球降解過程形態(tài)學(xué)觀察與重量分析
        4.4.7 微球內(nèi)部pH微環(huán)境測定結(jié)果
        4.4.8 混合微球在不同pH下釋放行為考察
    第5節(jié) 本章小結(jié)
第五章 生長激素PCADK/PLGA緩釋微球研究
    第1節(jié) 引言
    第2節(jié) 試劑與儀器
        5.2.1 試劑
        5.2.2 實(shí)驗動物
        5.2.3 儀器
    第3節(jié) 實(shí)驗方法
        5.3.1 微球制備
        5.3.2 PCADK/PLGA微球處方篩選
        5.3.3 微球表征
        5.3.4 體外釋放
        5.3.5 微球內(nèi)部pH檢測
        5.3.6 微球降解過程形態(tài)學(xué)研究
        5.3.7 大鼠體內(nèi)藥代學(xué)研究
        5.3.8 大鼠IGF-1 因子測定
        5.3.9 去垂體大鼠體重增長研究
    第4節(jié) 結(jié)果與討論
        5.4.1 微球制備條件對PCADK/PLGA微球性質(zhì)的影響
        5.4.2 微球制備條件對PCADK/PLGA微球體外釋放的影響
        5.4.3 微球內(nèi)部pH檢測
        5.4.4 微球降解過程形態(tài)學(xué)
        5.4.5 大鼠體內(nèi)藥代學(xué)研究
        5.4.6 體內(nèi)IGF-1 因子測定
        5.4.7 去垂體大鼠體重變化
    第5節(jié) 本章小結(jié)
第六章 全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
作者簡介及成果
致謝



本文編號：3847987