人參是中國傳統(tǒng)中藥,具有多種藥理活性,在全世界有廣泛應用,占世界草藥消費量的28%。近年來臨床上人參與抗癌藥物聯(lián)合使用的頻率大大增加,人參相關(guān)的草藥-處方藥相互作用(HDI)也受到越來越多的關(guān)注。伊立替康是治療結(jié)直腸癌的臨床一線藥物,但治療窗窄、毒性大等特點嚴重限制其在臨床上的應用,而UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)介導的SN-38葡萄糖醛酸化反應和β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GUS)介導的SN-38葡萄糖醛酸化物(SN-38G)水解反應是決定伊立替康不良反應嚴重程度的關(guān)鍵步驟。前期研究發(fā)現(xiàn),人參的主要藥理活性成分人參皂苷對多種UGT具有抑制作用,這提示,人參與伊立替康聯(lián)合應用可能會引起有臨床顯著意義的HDI。本研究擬利用體外實驗、分子對接模擬和體外數(shù)據(jù)到體內(nèi)參數(shù)的外推(IVIVE)技術(shù),系統(tǒng)評價人參皂苷對SN-38代謝進程的抑制作用,揭示其可能分子機制,并對臨床上人參與伊立替康聯(lián)用時發(fā)生HDI的可能性進行預測。首先,基于藥理學的基本假設(shè),藥物發(fā)揮作用的前提是能到達體內(nèi)藥靶部位并與藥靶相結(jié)合,我們利用Discovery Studio軟件對135種人參皂苷的透膜能力和在人類腸道...

【文章頁數(shù)】：72 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 文獻綜述
    1.1 人參及人參皂苷
        1.1.1 人參皂苷--人參主要藥理活性成分
        1.1.2 人參皂苷代謝
        1.1.3 人參皂苷吸收
        1.1.4 人參皂苷療效
    1.2 人參皂苷對藥物代謝酶抑制作用
        1.2.1 人參皂苷對UGTs抑制作用研究進展
        1.2.2 人參皂苷與藥物相互作用臨床研究進展
    1.3 伊立替康
        1.3.1 伊立替康應用與療效
        1.3.2 伊立替康代謝與毒性
    1.4 本論文的選題依據(jù)和研究內(nèi)容
        1.4.1 選題依據(jù)
        1.4.2 研究內(nèi)容
2 人參皂苷對SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用研究
    2.1 引言
    2.2 主要儀器與試劑
        2.2.1 藥品和試劑
        2.2.2 人肝微粒體及UGT1A1重組酶
        2.2.3 主要儀器
    2.3 實驗方法
        2.3.1 ADMET預測
        2.3.2 SN-38G標準曲線制備
        2.3.3 SN-38 葡萄糖醛酸化反應動力學研究
        2.3.4 HLMs體系中UGTs酶的抑制研究
        2.3.5 重組UGT1A1酶的抑制研究
        2.3.6 酶抑制動力學研究
        2.3.7 色譜條件
        2.3.8 數(shù)據(jù)分析
    2.4 實驗結(jié)果
        2.4.1 ADMET預測人參皂苷膜透過性
        2.4.2 人參皂苷對SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用篩選
        2.4.3 UGT酶的抑制研究
        2.4.4 酶抑制動力學研究
    2.5 討論
    2.6 小結(jié)
3 PPT對SN-38 葡萄糖醛酸化抑制機制研究
    3.1 引言
    3.2 主要儀器與數(shù)據(jù)來源
    3.3 實驗方法
        3.3.1 分子對接
        3.3.2 虛擬氨基酸突變
    3.4 實驗結(jié)果
        3.4.1 抑制類型驗證
        3.4.2 小分子與酶相互作用
        3.4.3 關(guān)鍵氨基酸分析
    3.5 討論
    3.6 小結(jié)
4 人參皂苷對 β-葡萄糖醛酸苷酶水解活性抑制研究
    4.1 引言
    4.2 主要儀器與試劑
        4.4.1 藥品和試劑
        4.4.2 主要儀器
    4.3 實驗方法
        4.3.1 PNP標準曲線的制備
        4.3.2 酶反應條件的優(yōu)化
        4.3.3 酶動力學測定
        4.3.4 酶抑制研究
        4.3.5 儀器條件
        4.3.6 數(shù)據(jù)分析
    4.4 實驗結(jié)果
        4.4.1 酶反應條件的優(yōu)化
        4.4.2 PNPG水解反應活性測定
        4.4.3 人參皂苷對 β-GUS酶抑制作用篩選
        4.4.4 β-GUS酶抑制研究
    4.5 討論
    4.6 小結(jié)
5 基于IVIVE預測PPT與SN-38 相互作用
    5.1 引言
    5.2 實驗材料
    5.3 實驗方法
        5.3.1 fm計算
        5.3.2 PPT在UGT1A1酶催化位點濃度計算
        5.3.3 DDI風險度評估
    5.4 實驗結(jié)果
        5.4.1 SN-38 經(jīng)UGT1A1代謝fm
        5.4.2 PPT在UGT1A1酶催化位點濃度
        5.4.3 定量預測DDI風險度(AUCi/AUC)
    5.5 討論
    5.6 小結(jié)
結(jié)論
參考文獻
附表A UGT1A1復合物突變能量(結(jié)合)部分計算結(jié)果
附表B 中英文縮略詞表
攻讀碩士學位期間發(fā)表學術(shù)論文情況
致謝



本文編號：3846645