本文關(guān)鍵詞：GPR84小分子激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：G蛋白偶聯(lián)受體84(GPR84)是一類(lèi)膜蛋白受體,每個(gè)跨膜區(qū)含有25-35個(gè)氨基酸,屬于視紫紅質(zhì)樣受體,它可被游離脂肪酸(Free fatty acid,FFA)中的中鏈脂肪酸(C9-C14)激活。人體內(nèi)GPR84主要表達(dá)在骨髓,其次在外周白細(xì)胞和肺,一般情況下GPR84表達(dá)量較低,若存在某種引起炎癥反應(yīng)的刺激會(huì)誘導(dǎo)其高表達(dá),可知GPR84與炎癥有很大關(guān)系。許多疾病的發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應(yīng),而GPR84小分子調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),從而緩解一些疾病的進(jìn)程,故GPR84是治療炎癥相關(guān)疾病的重要靶標(biāo)。我們對(duì)160000個(gè)化合物進(jìn)行高通量篩選(鈣離子流實(shí)驗(yàn),HEK293細(xì)胞)得到了一個(gè)激動(dòng)活性較好的化合物3(EC50=139nM),其激動(dòng)活性是目前已報(bào)道活性最佳化合物6-OAU(EC50=653 nM)的4.7倍。通過(guò)對(duì)比我們發(fā)現(xiàn),篩選到的化合物3與6-OAU都含有嘧啶環(huán)和烷基側(cè)鏈,它們的主要區(qū)別是嘧啶環(huán)與側(cè)鏈的相對(duì)位置,以及嘧啶環(huán)與側(cè)鏈的連接原子,考慮到這些我們主要分成：A區(qū)烷基側(cè)鏈；B區(qū)嘧啶環(huán)上取代；C區(qū)連接原子；D區(qū)嘧啶環(huán),四個(gè)區(qū)域?qū)衔?進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,得到了52個(gè)化合物,基本完成了構(gòu)效關(guān)系的考察,得到一系列具有較高激動(dòng)活性的候選化合物,特別是化合物45(EC50=0.189 nM),其激動(dòng)活性是化合物3的730倍,是6-OAU的3400倍。為GPR84機(jī)制研究提供了良好的工具化合物。此外,也為GPR84與相關(guān)疾病的聯(lián)系研究奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：G蛋白偶聯(lián)受體 中鏈脂肪酸受體84 炎癥 調(diào)節(jié)劑
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章：GPR84小分子激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究10-30
• 第一節(jié) 背景介紹10-19
• 第二節(jié) 研究思路19-30
• 第二章 全文總結(jié)30-31
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分31-65
• 第一節(jié)：GPR84調(diào)節(jié)劑的合成部分31-63
• 第二節(jié)、生物實(shí)驗(yàn)部分63-65
• 參考文獻(xiàn)65-68
• 附錄一：化合物索引68-71
• 附錄二：核磁譜圖71-74
• 附錄三：發(fā)表文章及申請(qǐng)專(zhuān)利74-75
• 致謝75

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  本文關(guān)鍵詞：GPR84小分子激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：381672