惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康,每年因癌癥喪生的人數(shù)正在不斷增加。因此攻克和治愈癌癥成為當(dāng)今各國研究的熱點。近年來,隨著對腫瘤生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)幾種新的抗腫瘤靶點,其中,表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)信號通路在腫瘤的發(fā)生中起著重要作用,包括細(xì)胞的調(diào)亡、增殖、分化、遷移和細(xì)胞周期循環(huán),與腫瘤的形成和惡化息息相關(guān)。因此抑制該信號通路已經(jīng)成為腫瘤預(yù)防和治療的熱點。本論文主要介紹了相關(guān)EGFR抑制劑的研究情況,并展開了新型EGFR抑制劑的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究。以目前已經(jīng)上市的阿法替尼為先導(dǎo)化合物,結(jié)合其構(gòu)效關(guān)系研究以及已報道的EGFR信號通路小分子抑制劑研究結(jié)果,對先導(dǎo)化合物阿法替尼進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和結(jié)構(gòu)修飾,引入活性藥效團吲哚啉結(jié)構(gòu),并主要在喹唑啉的C-6和C-7位上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計并合成了11個系列包含吲哚啉結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物,以期篩選出抗腫瘤活性顯著的化合物。為了研究喹唑啉上C-4位取代基上N-H鍵對細(xì)胞活性的影響,保留喹唑啉母核部分,引入2,3-二氫吲哚和1,2,3,4-四氫喹啉結(jié)構(gòu),得到了2個系列含小分子酰胺結(jié)...

【文章頁數(shù)】：255 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 前言
    1.1 研究背景
    1.2 表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶
        1.2.1 EGFR抑制劑的作用機制
        1.2.2 EGFR酪氨酸激酶活化機制及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
        1.2.3 EGFR與腫瘤的關(guān)系
    1.3 EGFR抑制劑的研究進(jìn)展
        1.3.1 第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑
        1.3.2 第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑
        1.3.3 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑
        1.3.4 第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑
    1.4 小結(jié)
第2章 目標(biāo)化合物的設(shè)計
    2.1 先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系研究
    2.2 4-取代苯胺喹唑啉構(gòu)效關(guān)系研究
    2.3 含吲哚啉結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的設(shè)計思路來源
    2.4 目標(biāo)化合物阿法替尼衍生物的設(shè)計
        2.4.1 含小分子酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的設(shè)計
        2.4.2 含2-仲胺乙酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的設(shè)計
        2.4.3 含丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的設(shè)計
        2.4.4 含噁唑或咪唑結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的設(shè)計
    2.5 化合物設(shè)計小結(jié)
第3章 目標(biāo)化合物的合成
    3.1 關(guān)鍵中間體的合成
        3.1.1 中間體A1的合成
        3.1.2 中間體A2的合成
        3.1.3 中間體A3的合成
        3.1.4 中間體A4a的合成
        3.1.5 中間體A4b的合成
        3.1.6 中間體A5a和A5f的合成
        3.1.7 中間體A5b-d和A5g-i的合成
        3.1.8 中間體A5e和A5j的合成
        3.1.9 中間體A6a-j的合成
    3.2 含小分子酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的合成
    3.3 含2-仲胺乙酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的合成
        3.3.1 中間體A7a-f的合成
        3.3.2 目標(biāo)化合物YQ-22^YQ-51的合成
    3.4 含丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的的合成
        3.4.1 目標(biāo)化合物YQ-52^YQ-81的合成
        3.4.2 中間體A7g-p的合成
        3.4.3 目標(biāo)化合物YQ-82^YQ-113的合成
    3.5 含噁唑和咪唑結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的合成
        3.5.1 中間體A5k-l的合成
        3.5.2 中間體A6k-l的合成
        3.5.3 中間體A7q-r的合成
        3.5.4 目標(biāo)化合物YQ-114^YQ-127的合成
        3.5.5 中間體A5m-q的合成
        3.5.6 中間體A6m-q的合成
        3.5.7 目標(biāo)化合物YQ-128^YQ-137的合成
        3.5.8 目標(biāo)化合物YQ-138^YQ-150的合成
第4章 目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性與構(gòu)效關(guān)系研究
    4.1 細(xì)胞株的選擇
    4.2 含小分子酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的抗腫瘤活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.2.1 體外抗細(xì)胞增殖活性結(jié)果
        4.2.2 劑量依賴性測試結(jié)果
        4.2.3 構(gòu)效關(guān)系研究
        4.2.4 小結(jié)
    4.3 含2-仲胺乙酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的抗腫瘤活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.3.1 體外抗細(xì)胞增殖活性結(jié)果
        4.3.2 劑量依賴性測試結(jié)果
        4.3.3 化合物YQ-48通過AO染色對A549細(xì)胞凋亡的影響
        4.3.4 構(gòu)效關(guān)系研究
        4.3.5 小結(jié)
    4.4 含丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的抗腫瘤活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.4.1 體外抗細(xì)胞增殖活性結(jié)果
        4.4.2 劑量依賴性測試結(jié)果
        4.4.3 化合物YQ-93對A549細(xì)胞凋亡的影響
        4.4.4 化合物YQ-93通過AO染色對A549細(xì)胞凋亡的影響
        4.4.5 構(gòu)效關(guān)系研究
        4.4.6 小結(jié)
    4.5 含噁唑和咪唑結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的抗腫瘤活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.5.1 體外抗細(xì)胞增殖活性結(jié)果
        4.5.2 劑量依賴性測試結(jié)果
        4.5.3 化合物YQ-138對A549細(xì)胞凋亡的影響
        4.5.4 化合物YQ-138通過AO染色對A549細(xì)胞凋亡的影響
        4.5.5 構(gòu)效關(guān)系研究
        4.5.6 小結(jié)
第5章 結(jié)論
    5.1 阿法替尼衍生物的設(shè)計、合成
    5.2 阿法替尼衍生物的抗細(xì)胞增殖活性研究
    5.3 阿法替尼衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究
第6章 實驗部分
    6.1 含小分子酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的制備
        6.1.1 關(guān)鍵中間體A6a-j的制備
        6.1.2 側(cè)鏈酰氯B1-B3的制備
        6.1.3 目標(biāo)化合物YQ-1^YQ-21的制備
    6.2 含2-仲胺乙酰胺結(jié)構(gòu)的阿法替尼衍生物的制備
        6.2.1 關(guān)鍵中間體A7a-f的制備
        6.2.2 目標(biāo)化合物YQ-22^YQ-51的制備
    6.3 含丙烯酰胺的阿法替尼衍生物的制備
        6.3.1 側(cè)鏈酰氯C1-C7的制備
        6.3.2 目標(biāo)化合物YQ-52^YQ-81的制備
        6.3.3 關(guān)鍵中間體A7g^p的制備
        6.3.4 側(cè)鏈E1^E7的制備
        6.3.5 目標(biāo)化合物YQ-82^YQ-113的制備
    6.4 含噁唑環(huán)的阿法替尼衍生物的制備
        6.4.1 關(guān)鍵中間體A5k^l的制備
        6.4.2 關(guān)鍵中間體A5k^l的制備
        6.4.3 關(guān)鍵中間體A7q^r的制備
        6.4.4 目標(biāo)化合物YQ-116^YQ-127的制備
    6.5 含咪唑環(huán)的阿法替尼衍生物的制備
        6.5.1 關(guān)鍵中間體A5m^q的制備
        6.5.2 關(guān)鍵中間體A6m^q的制備
        6.5.3 目標(biāo)化合物YQ-128^YQ-137的制備
        6.5.4 關(guān)鍵中間體A7s^v的制備
        6.5.5 目標(biāo)化合物YQ-138^YQ-150的制備
    6.6 體外抗腫瘤實驗
        6.6.1 細(xì)胞培養(yǎng)
        6.6.2 MTT法藥物活性篩選
        6.6.3 細(xì)胞凋亡
        6.6.4 計算方法
    6.7 酶活性評價
        6.7.1 實驗儀器及材料
        6.7.2 激酶實驗
        6.7.3 原始數(shù)據(jù)分析
        6.7.4 目標(biāo)化合物與EGFR蛋白對接操作
參考文獻(xiàn)
附圖
攻讀學(xué)位期間的研究成果及所獲榮譽
致謝



本文編號：3811355