研究目的隨著糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的快速上升,針對糖尿病并發(fā)癥的治療藥物層出不窮。達(dá)瑞司他鉀是我國根據(jù)傳統(tǒng)藥物研發(fā)出來的一種通過抑制葡萄糖代謝過程中的多元醇通路,緩解糖尿病并發(fā)癥的醛糖還原酶抑制劑類創(chuàng)新型藥物。為了保證達(dá)瑞司他鉀的安全性與有效性,需對達(dá)瑞司他鉀進(jìn)行臨床前藥代動力學(xué)研究。研究方案本研究以SD大鼠作為達(dá)瑞司他鉀臨床前研究試驗(yàn)對象。1)為了準(zhǔn)確測定大鼠血漿中達(dá)瑞司他鉀濃度,本課題基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(LC-MS/MS)建立了一種快速、高效、靈敏度高的定量方法:血漿樣品中的達(dá)瑞司他鉀經(jīng)液液萃取法被提取出來;應(yīng)用梯度洗脫法對達(dá)瑞司他鉀進(jìn)行色譜分離;采用ESI源,負(fù)離子模式,在三重四極桿質(zhì)譜API4000的MRM掃描方式下,選擇m/z 390.0→m/z 346.0(達(dá)瑞司他鉀)和m/z 478.2→434.2(內(nèi)標(biāo))作為監(jiān)測離子對實(shí)現(xiàn)對達(dá)瑞司他鉀的定量分析,定量范圍為10³000 ng/mL。為了保證方法的可靠性,本課題根據(jù)NMPA指導(dǎo)原則進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。2)為了研究達(dá)瑞司他鉀在大鼠血漿中的藥代動力學(xué)行為,本課題分別對大鼠進(jìn)行靜脈給藥、空腹灌胃給藥和進(jìn)食后灌...

【文章頁數(shù)】：102 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略語表
第1章 緒論
    1.1 研究背景
        1.1.1 糖尿病概述
        1.1.2 糖尿病的治療藥物
        1.1.3 糖尿病并發(fā)癥及其治療
        1.1.4 醛糖還原酶抑制劑
        1.1.5 醛糖還原酶抑制劑的藥物代謝動力學(xué)研究
    1.2 羧酸類醛糖還原酶抑制劑——達(dá)瑞司他鉀
    1.3 LC-MS/MS定量分析技術(shù)
    1.4 研究內(nèi)容
第2章 大鼠血漿中達(dá)瑞司他鉀定量分析方法的建立
    2.1 試驗(yàn)?zāi)康?br>    2.2 大鼠血漿中達(dá)瑞司他鉀定量分析方法的建立
        2.2.1 試劑藥品、儀器設(shè)備以及試驗(yàn)動物
        2.2.2 液相色譜條件
        2.2.3 質(zhì)譜條件
        2.2.4 溶液配制
        2.2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線以及質(zhì)控樣品制備
        2.2.6 大鼠血漿樣品處理方法
    2.3 定量分析方法可靠性的驗(yàn)證
        2.3.1 質(zhì)譜分析
        2.3.2 選擇性
        2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線
        2.3.4 定量下限
        2.3.5 準(zhǔn)確度與精密度
        2.3.6 樣品檢測過程殘留考察
        2.3.7 稀釋可靠性
        2.3.8 提取回收率
        2.3.9 基質(zhì)效應(yīng)
        2.3.10 穩(wěn)定性考察
    2.4 討論
第3章 達(dá)瑞司他鉀大鼠血漿藥代動力學(xué)研究
    3.1 試驗(yàn)?zāi)康?br>    3.2 試驗(yàn)方法
        3.2.1 試劑藥品、儀器設(shè)備以及試驗(yàn)動物
        3.2.2 達(dá)瑞司他鉀給藥溶液配制
        3.2.3 給藥方案及樣品收集
        3.2.4 待測樣品處理
    3.3 檢測方法及數(shù)據(jù)分析軟件
    3.4 試驗(yàn)結(jié)果
    3.5 數(shù)據(jù)分析及討論
第4章 達(dá)瑞司他鉀在大鼠體內(nèi)的代謝研究
    4.1 試驗(yàn)?zāi)康?br>    4.2 試驗(yàn)方法
        4.2.1 試劑藥品、儀器設(shè)備以及試驗(yàn)動物
        4.2.2 達(dá)瑞司他鉀給藥溶液的配制
        4.2.3 給藥方案及樣品收集
        4.2.4 樣品處理
    4.3 檢測方法及數(shù)據(jù)分析軟件
        4.3.1 LC-TOFMS-IDA-MS/MS數(shù)據(jù)采集模式
        4.3.2 數(shù)據(jù)分析軟件
    4.4 試驗(yàn)結(jié)果與討論
第5章 達(dá)瑞司他鉀在大鼠體內(nèi)的排泄研究
    5.1 試驗(yàn)?zāi)康?br>    5.2 大鼠尿液、糞便中達(dá)瑞司他鉀及代謝產(chǎn)物定量分析方法的建立
        5.2.1 試劑藥品、儀器設(shè)備和試驗(yàn)動物
        5.2.2 液相色譜條件
        5.2.3 質(zhì)譜條件
        5.2.4 溶液配制
        5.2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線以及質(zhì)控樣品制備
        5.2.6 大鼠尿液、糞便樣品處理方法
    5.3 試驗(yàn)方法
        5.3.1 達(dá)瑞司他鉀給藥溶液的配制
        5.3.2 給藥方案及樣品收集
        5.3.3 未知樣品處理
        5.3.4 檢測方法及數(shù)據(jù)分析軟件
    5.4 試驗(yàn)結(jié)果
        5.4.1 選擇性考察
        5.4.2 累積排泄率測定結(jié)果
    5.5 數(shù)據(jù)分析及討論
第6章 結(jié)論與展望
    6.1 結(jié)論
    6.2 展望
參考文獻(xiàn)
作者簡介及科研成果
致謝



本文編號：3809011