流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病,每年都會造成幾十萬人的死亡,是人類生命健康的一大威脅。近年來,由于流感病毒的不斷變異,人感染高致病性禽流感病毒如H5N1、H7N9等病例的頻繁出現(xiàn)造成了極大的社會恐慌,耐藥病毒株的出現(xiàn)使目前的抗流感病毒形勢更加嚴(yán)峻。神經(jīng)氨酸酶(NA)是位于流感病毒表面的重要糖蛋白,在病毒感染時可以水解宿主細(xì)胞表面的唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵促使病毒釋放,同時可以防止子代病毒富集。NA還可以水解呼吸道黏膜中的唾液酸,促進(jìn)病毒在呼吸道中的傳播,在病毒的復(fù)制和感染周期中發(fā)揮了重要作用。NA雖然亞型眾多,但其活性位點的十幾個氨基酸卻在所有甲型和乙型流感病毒中高度保守,是NA抑制劑設(shè)計的重要理論基礎(chǔ)。扎那米韋(zanamivir)和奧司他韋(c seltamivir)上市以來,NA抑制劑成為抗流感病毒的重要措施,先后又有帕拉米韋(peramivir)和拉尼米韋(Laninamivir)在幾個國家上市。NA也成為抗流感病毒藥物設(shè)計的重要靶點,人們設(shè)計、合成了多種結(jié)構(gòu)類型的NA抑制劑,還有很多天然產(chǎn)物分子被報道也具有一定的NA抑制活性。近年來,由于NA抑制藥物廣泛應(yīng)用于臨床,...

【文章頁數(shù)】：205 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
符號說明
第一章 前言
    1.1 病毒與疾病
    1.2 流感病毒
        1.2.1 流感病毒結(jié)構(gòu)
        1.2.2 流感病毒分類與命名
        1.2.3 流感病毒復(fù)制及變異
        1.2.4 抗流感病毒藥物及靶點
        1.2.5 神經(jīng)氨酸酶的結(jié)構(gòu)與功能
        1.2.6 流感病毒NA抑制劑的研究進(jìn)展
    1.3 丙型肝炎病毒(HCV)
        1.3.1 HCV結(jié)構(gòu)與復(fù)制
        1.3.2 丙型肝炎的預(yù)防與治療現(xiàn)狀
        1.3.3 HCV NS3/4A蛋白酶的結(jié)構(gòu)與功能
        1.3.4 HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
第二章 流感病毒NA抑制劑的設(shè)計、合成與活性研究
    2.1 流感病毒NA抑制劑的設(shè)計
        2.1.1 非經(jīng)典流感病毒NA抑制劑的設(shè)計
        2.1.2 苯乙酸類NA抑制劑的設(shè)計
    2.2 流感病毒NA抑制劑的合成
        2.2.1 非經(jīng)典NA抑制劑的合成
        2.2.2 苯乙酸類NA抑制劑的合成
        2.2.3 法匹拉韋(T-705)的工藝優(yōu)化及晶體結(jié)構(gòu)
    2.3 流感病毒NA抑制劑活性評價
        2.3.1 實驗儀器與試劑
        2.3.2 實驗原理
        2.3.3 溶液配制
        2.3.4 實驗方法
        2.3.5 實驗注意事項
        2.3.6 非經(jīng)典NA抑制劑活性測試結(jié)果及討論
        2.3.7 苯乙酸類NA抑制劑活性測試結(jié)果及討論
    參考文獻(xiàn)
第三章 HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的設(shè)計、合成與活性研究
    3.1 化合物的設(shè)計
    3.2 化合物的合成
        3.2.1 HCV NS3/4A抑制劑陽性對照特拉匹韋的化學(xué)合成
        3.2.2 HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的化學(xué)合成
    3.3 HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑活性評價
        3.3.1 實驗原理與方法
        3.3.2 NS3/4A抑制劑活性測試結(jié)果及討論
    參考文獻(xiàn)
第四章 總結(jié)與展望
    4.1 總結(jié)
        4.1.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計
        4.1.2 目標(biāo)化合物的合成
        4.1.3 目標(biāo)化合物的活性篩選及構(gòu)效關(guān)系討論
    4.2 展望
        4.2.1 化合物設(shè)計與合成
        4.2.2 化合物活性評價
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄(第一作者)
附錄Ⅰ 部分化合物的NMR,MS圖譜
學(xué)位論文評閱及答辯情況表



本文編號：3781635