目的為得到結(jié)構(gòu)新穎的Pin1抑制劑,以課題組前期發(fā)現(xiàn)的具有Pin1抑制活性的苯并咪唑類化合物(ZL-1)為先導(dǎo)化合物,設(shè)計合成了兩類1,2-二取代-1H-苯并咪唑類化合物,并評價其對Pin1的抑制活性和對腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用。方法以鄰苯二胺為起始原料,分別與對甲�；郊姿崞S酯和丁二酸酐反應(yīng)構(gòu)建2-取代苯并咪唑,經(jīng)過N-烷基化、成醚反應(yīng)、酯水解和成酰胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物7a～7i、14a～14i。以紫外分光光度法測定合成的目標(biāo)化合物在10μmol·L^-1時對Pin1的抑制活性。采用MTT法測試目標(biāo)化合物對人前列腺癌PC-3細(xì)胞的生長抑制作用。結(jié)果與結(jié)論合成了18個未見文獻(xiàn)報道的1,2-二取代-1H-苯并咪唑類化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H-NMR、MS以及IR譜確證。Pin1抑制活性測試結(jié)果表明,化合物7a、7d、7f、14c～14i表現(xiàn)出較強的抑酶活性,測試濃度下抑制率為52%～97%,優(yōu)于先導(dǎo)化合物。其中,對Pin1抑制活性較好的化合物7a、7d、7f同樣表現(xiàn)出一定的腫瘤細(xì)胞生長抑制作用,GI₅₀值在34.86～44.24μm...

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【文章目錄】：
1 合成路線
2 合成實驗
    2.1 4-甲�；郊姿崞S酯(2)的合成
    2.2 4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸芐酯(3)的合成
    2.3 4-(1-(3-溴丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸芐酯(4)的合成
    2.4 中間體5 的合成通法,以 4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯甲酸芐酯(5a)為例
    2.5 中間體6 的合成通法,以 4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯甲酸(6a)為例
    2.6 7a～7i 的合成通法,以4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-N-苯磺�；郊柞０�(7a)為例
    2.7 3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酸(9)的合成
    2.8 3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酸乙酯(10)的合成
    2.9 3-[1-(3-溴丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙酸乙酯(11)的合成
    2.10 中間體12 的合成通法,以 4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酸乙酯(12a)為例
    2.11 中間體13 的合成通法,以 4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酸(13a)為例
    2.12 14a～14i 的合成通法,以4-{1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-N-苯磺�；０�(14a)為例
3 活性測試
    3.1 Pin1 酶活性測試
    3.2 抗腫瘤活性測試
    3.3 目標(biāo)化合物的活性測試結(jié)果
4 結(jié)論



本文編號：3777920