Nek2(NIMA,Never-in-mitosisA-relatedkinase2)是一種絲/蘇氨酸激酶,其在細(xì)胞周期調(diào)控中起到很關(guān)鍵的作用。多項(xiàng)研究表明,在多種癌癥中存在Nek2的過度表達(dá),且Nek2過度表達(dá)可引起染色體不穩(wěn)定性、細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞有絲分裂錯(cuò)誤,同時(shí)Nek2還與腫瘤細(xì)胞耐藥性以及癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān),揭示該靶點(diǎn)在癌癥治療中的重要作用。因此開發(fā)高活性、高選擇性的Nek2抑制劑具有重要的意義。目前針對(duì)Nek2靶點(diǎn)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)和開發(fā)尚處于起步階段,并且已報(bào)導(dǎo)的抑制劑存在活性較弱、選擇性和成藥性差等問題。因此在本研究中,我們旨在通過多種分子模擬方法揭示抑制劑與蛋白之間的相互作用模式以及小分子的選擇性機(jī)制,為后續(xù)抑制劑的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)和思路。在本論文第一部分中,我們通過分子對(duì)接,分子動(dòng)力學(xué)模擬(MD,molecular dynamics)和自由能計(jì)算,來深入研究一系列氨基吡嗪類抑制劑與Nek2蛋白的結(jié)合機(jī)理。結(jié)果顯示,柔性對(duì)接和基于多構(gòu)象的組合對(duì)接比傳統(tǒng)剛性對(duì)接具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)精度,表明考慮蛋白質(zhì)的柔性非常有助于提升Nek2與抑制劑的結(jié)合模式和結(jié)合親和力的預(yù)測(cè)精度。此外...

【文章頁(yè)數(shù)】：71 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
中文摘要
ABSTRACT
英文縮略詞表
1 緒論
    1.1 Nek2的結(jié)構(gòu)與功能
        1.1.1 Nek2的結(jié)構(gòu)
        1.1.2 Nek2的功能
    1.2 Nek2與癌癥的關(guān)系
        1.2.1 Nek2過度表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)
        1.2.2 Nek2與腫瘤耐藥性
        1.2.3 Nek2與腫瘤預(yù)后
    1.3 Nek2抑制劑研究現(xiàn)狀
        1.3.1 Nek2可逆性抑制劑
        1.3.2 Hec1/Nek2抑制劑
        1.3.3 Nek2不可逆抑制劑
    1.4 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概論
2 Nek2蛋白激酶與氨基吡嗪類抑制劑的相互作用研究
    2.1 背景
    2.2 材料與方法
        2.2.1 蛋白和配體的構(gòu)象準(zhǔn)備
        2.2.2 使用分子動(dòng)力學(xué)模擬生成代表性蛋白質(zhì)構(gòu)象
        2.2.3 RRD剛性受體對(duì)接
        2.2.4 IFD柔性對(duì)接
        2.2.5 結(jié)合自由能計(jì)算和自由能分解
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 兩種對(duì)接方法的準(zhǔn)確性
        2.3.2 通過組合對(duì)接考慮蛋白質(zhì)柔性
        2.3.3 Nek2和抑制劑之間相互作用的分析
        2.3.4 Nek2氨基吡嗪類抑制劑的理性藥物設(shè)計(jì)
    2.4 本章小結(jié)
3 Nek2激酶苯并咪唑類抑制劑的選擇性機(jī)制研究
    3.1 背景
    3.2 材料與方法
        3.2.1 結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備與常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)
        3.2.2 MM/GBSA結(jié)合自由能計(jì)算
        3.2.3 傘形采樣模擬
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 兩種計(jì)算方法預(yù)測(cè)的小分子的選擇性
        3.3.2 小分子脫離不同蛋白活性口袋的細(xì)節(jié)
    3.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
作者簡(jiǎn)歷及在學(xué)期間所取得的科研成果



本文編號(hào)：3773344