丙型肝炎嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生命健康全世界約有1.7億人感染HCV，迄今為止，仍未有預(yù)防HCV病毒感染的疫苗被研制出來(lái)目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為應(yīng)用干擾素-利巴韋林，經(jīng)治療后只有大約一半的患者可以獲得持續(xù)病毒應(yīng)答（Sustainedvirological response, SVR）而HCV靶向藥物可特異性抑制丙型肝炎復(fù)制，現(xiàn)已成為抗HCV治療的研究熱點(diǎn)其主要靶標(biāo)有HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶，NS5B聚合酶，NS5A蛋白酶其中NS3/4A絲氨酸蛋白酶研究最深入，2011年已有2種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑（VX-950和SCH503034）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床，并有多種藥物NS3/4A抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)但是耐藥的出現(xiàn)嚴(yán)重影響著靶向藥物的作用然而，耐藥性問(wèn)題嚴(yán)重阻礙著絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性的發(fā)揮進(jìn)而導(dǎo)致病毒復(fù)制的發(fā)生 BI201335是一個(gè)很有前途的HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，于2010年由Boehringer Ingelheim公司研究合成，目前該藥已經(jīng)進(jìn)入III期試驗(yàn)階段2011年研究人員報(bào)道了BI201335的突變點(diǎn)造成的耐藥性程度的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中A... 

【文章頁(yè)數(shù)】：76 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 背景介紹
    1.1 丙型肝炎的生物學(xué)介紹
        1.1.1 丙型肝炎病毒的認(rèn)識(shí)過(guò)程及發(fā)展
        1.1.2 抗丙型肝炎藥物的研究進(jìn)展
    1.2 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能
    1.3 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑和耐藥位點(diǎn)及機(jī)制研究
        1.3.1 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑
        1.3.2 HCV NS3/4A 酶抑制劑的耐藥位點(diǎn)及耐藥機(jī)制研究
    1.4 分子動(dòng)力模擬
        1.4.1 分子力學(xué)
        1.4.2 分子力場(chǎng)
        1.4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        1.4.4 Amber 軟件介紹
第二章 實(shí)驗(yàn)方法
    2.1 體系模型的構(gòu)建
    2.2 計(jì)算方法
        2.2.1 分子動(dòng)力學(xué)過(guò)程
        2.2.2 自由能計(jì)算
        2.2.3 能量分解
        2.2.4 氫鍵及距離分析
第三章 耐藥機(jī)制研究
    3.1 野生型耐藥機(jī)制研究
        3.1.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.1.2 體系總結(jié)合能分析
        3.1.3 體系能量分解分析
        3.1.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.1.5 討論
    3.2 R155Q/K 耐藥機(jī)制研究
        3.2.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.2.2 體系總結(jié)合能分析
        3.2.3 體系能量分解分析
        3.2.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.2.5 討論
    3.3 A156V/T 耐藥機(jī)制研究
        3.3.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.3.2 體系總結(jié)合能分析
        3.3.3 體系能量分解分析
        3.3.4 體系氫鍵及距離分析
        3.3.5 討論
    3.4 D168A/G/V 耐藥機(jī)制研究
        3.4.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.4.2 體系總結(jié)合能分析
        3.4.3 體系能量分解分析
        3.4.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.4.5 討論
第四章 結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明
附錄
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]直接抗病毒藥物抗HCV治療進(jìn)展[J]. 蘇海濱.  傳染病信息. 2013(02)
[2]慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物耐藥研究進(jìn)展[J]. 成軍.  首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2012(04)
[3]丙型肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展[J]. 康富標(biāo),趙敏.  中華肝臟病雜志. 2006(12)
[4]丙型肝炎病毒復(fù)制周期及抗病毒藥物靶位研究[J]. 張繼明,周紅霞.  肝臟. 2004(03)

博士論文
[1]跨膜蛋白和納米材料的分子動(dòng)力學(xué)研究[D]. 馮志煒.蘇州大學(xué) 2013
[2]幾個(gè)生物體系的分子動(dòng)力學(xué)模擬和自由能計(jì)算研究[D]. 扈國(guó)棟.山東師范大學(xué) 2011
[3]G-四鏈體的三維結(jié)構(gòu)及其與小分子相互作用的理論研究[D]. 李明輝.吉林大學(xué) 2010
[4]幾類(lèi)重要蛋白的結(jié)構(gòu)及其催化機(jī)理的理論研究[D]. 趙勇山.吉林大學(xué) 2009
[5]生物分子在納米材料表面的吸附及納米孔道中的輸運(yùn)行為[D]. 沈嘉煒.浙江大學(xué) 2009

碩士論文
[1]艾滋病毒蛋白酶異位抑制劑體系的分子動(dòng)力學(xué)研究[D]. 孫德福.山東師范大學(xué) 2012
[2]兩種雌激素受體與抑制劑作用機(jī)制的分子動(dòng)力學(xué)研究[D]. 李龍飛.山東師范大學(xué) 2011
[3]烷烴自擴(kuò)散及其在超臨界二氧化碳中無(wú)限稀釋自擴(kuò)散和結(jié)構(gòu)性質(zhì)的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究[D]. 王靜.中山大學(xué) 2010
[4]新型HCV NS3/NS4A蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成[D]. 劉俊芝.山東大學(xué) 2007



本文編號(hào)：3694615