發(fā)布時間：2022-10-20 13:34

　　丙型肝炎嚴重威脅著人類生命健康全世界約有1.7億人感染HCV，迄今為止，仍未有預(yù)防HCV病毒感染的疫苗被研制出來目前的標準治療方案為應(yīng)用干擾素-利巴韋林，經(jīng)治療后只有大約一半的患者可以獲得持續(xù)病毒應(yīng)答（Sustainedvirological response, SVR）而HCV靶向藥物可特異性抑制丙型肝炎復制，現(xiàn)已成為抗HCV治療的研究熱點其主要靶標有HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶，NS5B聚合酶，NS5A蛋白酶其中NS3/4A絲氨酸蛋白酶研究最深入，2011年已有2種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑（VX-950和SCH503034）被美國FDA批準上市應(yīng)用于臨床，并有多種藥物NS3/4A抑制劑正在進行臨床試驗但是耐藥的出現(xiàn)嚴重影響著靶向藥物的作用然而，耐藥性問題嚴重阻礙著絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性的發(fā)揮進而導致病毒復制的發(fā)生 BI201335是一個很有前途的HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，于2010年由Boehringer Ingelheim公司研究合成，目前該藥已經(jīng)進入III期試驗階段2011年研究人員報道了BI201335的突變點造成的耐藥性程度的實驗數(shù)據(jù)，其中A... 

【文章頁數(shù)】：76 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 背景介紹
    1.1 丙型肝炎的生物學介紹
        1.1.1 丙型肝炎病毒的認識過程及發(fā)展
        1.1.2 抗丙型肝炎藥物的研究進展
    1.2 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)特點及功能
    1.3 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑和耐藥位點及機制研究
        1.3.1 HCV NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑
        1.3.2 HCV NS3/4A 酶抑制劑的耐藥位點及耐藥機制研究
    1.4 分子動力模擬
        1.4.1 分子力學
        1.4.2 分子力場
        1.4.3 分子動力學模擬
        1.4.4 Amber 軟件介紹
第二章 實驗方法
    2.1 體系模型的構(gòu)建
    2.2 計算方法
        2.2.1 分子動力學過程
        2.2.2 自由能計算
        2.2.3 能量分解
        2.2.4 氫鍵及距離分析
第三章 耐藥機制研究
    3.1 野生型耐藥機制研究
        3.1.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.1.2 體系總結(jié)合能分析
        3.1.3 體系能量分解分析
        3.1.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.1.5 討論
    3.2 R155Q/K 耐藥機制研究
        3.2.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.2.2 體系總結(jié)合能分析
        3.2.3 體系能量分解分析
        3.2.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.2.5 討論
    3.3 A156V/T 耐藥機制研究
        3.3.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.3.2 體系總結(jié)合能分析
        3.3.3 體系能量分解分析
        3.3.4 體系氫鍵及距離分析
        3.3.5 討論
    3.4 D168A/G/V 耐藥機制研究
        3.4.1 體系平衡狀態(tài)的確定
        3.4.2 體系總結(jié)合能分析
        3.4.3 體系能量分解分析
        3.4.4 體系氫鍵及鹽鍵分析
        3.4.5 討論
第四章 結(jié)論與展望
參考文獻
發(fā)表論文和參加科研情況說明
附錄
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]直接抗病毒藥物抗HCV治療進展[J]. 蘇海濱.  傳染病信息. 2013(02)
[2]慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物耐藥研究進展[J]. 成軍.  首都醫(yī)科大學學報. 2012(04)
[3]丙型肝炎抗病毒治療研究進展[J]. 康富標,趙敏.  中華肝臟病雜志. 2006(12)
[4]丙型肝炎病毒復制周期及抗病毒藥物靶位研究[J]. 張繼明,周紅霞.  肝臟. 2004(03)

博士論文
[1]跨膜蛋白和納米材料的分子動力學研究[D]. 馮志煒.蘇州大學 2013
[2]幾個生物體系的分子動力學模擬和自由能計算研究[D]. 扈國棟.山東師范大學 2011
[3]G-四鏈體的三維結(jié)構(gòu)及其與小分子相互作用的理論研究[D]. 李明輝.吉林大學 2010
[4]幾類重要蛋白的結(jié)構(gòu)及其催化機理的理論研究[D]. 趙勇山.吉林大學 2009
[5]生物分子在納米材料表面的吸附及納米孔道中的輸運行為[D]. 沈嘉煒.浙江大學 2009

碩士論文
[1]艾滋病毒蛋白酶異位抑制劑體系的分子動力學研究[D]. 孫德福.山東師范大學 2012
[2]兩種雌激素受體與抑制劑作用機制的分子動力學研究[D]. 李龍飛.山東師范大學 2011
[3]烷烴自擴散及其在超臨界二氧化碳中無限稀釋自擴散和結(jié)構(gòu)性質(zhì)的分子動力學模擬研究[D]. 王靜.中山大學 2010
[4]新型HCV NS3/NS4A蛋白酶抑制劑的設(shè)計與合成[D]. 劉俊芝.山東大學 2007



本文編號：3694615