新藥研發(fā)過程是多學(xué)科交叉的系統(tǒng)工程,包括臨床前藥物靶點(diǎn)的確定,體內(nèi)外篩選模型的建立,先導(dǎo)物的設(shè)計(jì)、合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、構(gòu)效關(guān)系、藥代、安全性、給藥劑型和制備工藝等研究。臨床研究則最終確定研究中新藥（investigational new drug,IND）是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值以及能否被審批。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是藥物發(fā)現(xiàn)的第一步,發(fā)現(xiàn)途徑可分為篩選途徑和合理藥物設(shè)計(jì),而合適的篩選模型與方法可以加速先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。本論文選取與阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）相關(guān)的BACE1靶標(biāo)（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,又稱為β-secretase）以及與癌癥相關(guān)的表觀遺傳靶標(biāo)JARID1A（Jumonji AT-rich interactive domain 1A,又稱為KDM5A或RBP2）及BRD4（bromodomain-containing protein 4）作為研究對象,建立其抑制劑篩選方法,并基于篩選途徑或結(jié)合虛擬篩選途徑從化合物庫中篩選抑制劑,最后對篩選獲得的抑制劑進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系、選擇性、動力學(xué)... 

【文章頁數(shù)】：135 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1.1 藥物靶標(biāo)的篩選模型與方法
        1.1.1 篩選模型
        1.1.2 篩選方法
    1.2 靶標(biāo)BACE
        1.2.1 靶標(biāo)BACE1 的藥理學(xué)研究
        1.2.2 靶標(biāo)BACE1 的抑制劑篩選方法
        1.2.3 靶標(biāo)BACE1 的抑制劑研究
    1.3 靶標(biāo)JARID1A與 BRD
        1.3.1 表觀遺傳修飾與抗癌藥物
        1.3.2 靶標(biāo)JARID1A
        1.3.3 靶標(biāo)BRD
    1.4 立題目的與意義
    1.5 本文的主要研究內(nèi)容
第二章 BACE1 抑制劑的篩選
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 酶、底物及抑制劑
        2.2.2 試劑與儀器
        2.2.3 酶學(xué)檢測體系
    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2.3.1 基于MSA技術(shù)的BACE1 抑制劑篩選方法的建立
        2.3.2 基于MSA技術(shù)的BACE2 反篩系統(tǒng)的建立
        2.3.3 基于MSA技術(shù)的Cathepsin D與 Cathepsin E反篩系統(tǒng)的建立
        2.3.4 BACE1 抑制劑的篩選及構(gòu)效關(guān)系研究
        2.3.5 BACE1 抑制劑的選擇性研究
    2.4 本章小結(jié)
第三章 JARID1A抑制劑的篩選
    3.1 引言
    3.2 材料與方法
        3.2.1 酶、底物及抑制劑
        3.2.2 試劑和儀器
        3.2.3 酶學(xué)檢測體系
        3.2.4 抗細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
        3.2.5 分子對接
    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        3.3.1 基于AlphaLISA技術(shù)的JARID1A抑制劑篩選方法的建立
        3.3.2 活性化合物篩選及構(gòu)效關(guān)系研究
        3.3.3 選擇性研究
        3.3.4 動力學(xué)研究
        3.3.5 抗細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
        3.3.6 分子對接
    3.4 本章小結(jié)
第四章 BRD4 抑制劑的篩選
    4.1 引言
    4.2 材料與方法
        4.2.1 酶、底物及抑制劑
        4.2.2 試劑和儀器
        4.2.3 酶學(xué)檢測體系
        4.2.4 抗細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
        4.2.5 計(jì)算機(jī)擬合
    4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        4.3.1 虛擬篩選
        4.3.2 基于AlphaScreen技術(shù)的BRD4 抑制劑篩選方法的建立
        4.3.3 活性測試
        4.3.4 選擇性研究
        4.3.5 抗細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
    4.4 本章小結(jié)
第五章 結(jié)論與展望
    5.1 全文結(jié)論
    5.2 本文的特色與創(chuàng)新點(diǎn)
    5.3 研究展望
縮寫說明
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]高通量篩選技術(shù)及其應(yīng)用[J]. 韓闖,楊盛昌.  生物技術(shù)通報(bào). 2005(02)
[2]關(guān)于抗腫瘤藥物分類的共識建議[J]. 孫燕.  循證醫(yī)學(xué). 2004(03)
[3]藥物高通量篩選分析技術(shù)[J]. 梁乾德,王升啟.  國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊. 2002(01)
[4]藥物篩選模型研究進(jìn)展[J]. 胡娟娟,杜冠華.  基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床. 2001(04)



本文編號：3662317