隨著分子生物醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn),研發(fā)新的藥物進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化分子靶向治療,已經(jīng)成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶,可在多種惡性腫瘤中發(fā)生變異或與其他癌基因融合,是腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)基因。近年來(lái),ALK抑制劑在抗腫瘤、尤其是靶向肺癌方面的研究和應(yīng)用一直保持了很高的研發(fā)熱度。筆者針對(duì)已開(kāi)發(fā)和在研的新型靶向ALK抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、研發(fā)進(jìn)展、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述,并展望了ALK抑制劑的發(fā)展前景和需要解決的問(wèn)題。 

【文章來(lái)源】：中國(guó)新藥雜志. 2020,29(06)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

化合物C～E的結(jié)構(gòu)式

嘧啶胺類(lèi)ALK抑制劑是人們研究最多的一類(lèi)結(jié)構(gòu),代表性的嘧啶胺類(lèi)ALK小分子抑制劑見(jiàn)圖3。NVP-TAE684(結(jié)構(gòu)式如圖3所示)是由諾瓦提斯公司(Novartis)篩選得到的,其抑制NPM-ALK增殖的細(xì)胞株KARPAS-299和SU-DHL-1的IC50為 2～5 nmol·L-1,但由于毒性原因未能進(jìn)入臨床研究。之后,諾瓦提斯公司[18]對(duì)NVP-TAE684的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn),得到的化合物A,對(duì)ALK激酶的IC50可達(dá)2 nmol·L-1,見(jiàn)圖4。

自從第一個(gè)口服選擇性小分子ALK抑制劑克唑替尼成功上市之后,輝瑞公司[11]又報(bào)道了對(duì)克唑替尼的合理設(shè)計(jì)和改造,通過(guò)提高化合物的log D值等方法得到化合物8e,它對(duì)ALK細(xì)胞和L1196突變的細(xì)胞的抑制劑活性分別達(dá)到了0.8和6.6 nmol·L-1,目前該化合物已經(jīng)作為候選藥物進(jìn)行下一步研究,見(jiàn)圖1。雅培公司(Abbott Lab)[12]報(bào)道了氨基被取代的一類(lèi)吡啶胺類(lèi)化合物,如5-(2,6-二氯芐基)-3-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-2-甲酰胺對(duì)ALK激酶的親和性Ki<100 nmol·L-1。


本文編號(hào)：3622208