隨著分子生物醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動基因?yàn)榘悬c(diǎn),研發(fā)新的藥物進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化分子靶向治療,已經(jīng)成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶,可在多種惡性腫瘤中發(fā)生變異或與其他癌基因融合,是腫瘤的致癌驅(qū)動基因。近年來,ALK抑制劑在抗腫瘤、尤其是靶向肺癌方面的研究和應(yīng)用一直保持了很高的研發(fā)熱度。筆者針對已開發(fā)和在研的新型靶向ALK抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、研發(fā)進(jìn)展、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述,并展望了ALK抑制劑的發(fā)展前景和需要解決的問題。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020,29(06)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：9 頁

【部分圖文】：

化合物C～E的結(jié)構(gòu)式

嘧啶胺類ALK抑制劑是人們研究最多的一類結(jié)構(gòu),代表性的嘧啶胺類ALK小分子抑制劑見圖3。NVP-TAE684(結(jié)構(gòu)式如圖3所示)是由諾瓦提斯公司(Novartis)篩選得到的,其抑制NPM-ALK增殖的細(xì)胞株KARPAS-299和SU-DHL-1的IC50為 2～5 nmol·L-1,但由于毒性原因未能進(jìn)入臨床研究。之后,諾瓦提斯公司[18]對NVP-TAE684的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn),得到的化合物A,對ALK激酶的IC50可達(dá)2 nmol·L-1,見圖4。

自從第一個(gè)口服選擇性小分子ALK抑制劑克唑替尼成功上市之后,輝瑞公司[11]又報(bào)道了對克唑替尼的合理設(shè)計(jì)和改造,通過提高化合物的log D值等方法得到化合物8e,它對ALK細(xì)胞和L1196突變的細(xì)胞的抑制劑活性分別達(dá)到了0.8和6.6 nmol·L-1,目前該化合物已經(jīng)作為候選藥物進(jìn)行下一步研究,見圖1。雅培公司(Abbott Lab)[12]報(bào)道了氨基被取代的一類吡啶胺類化合物,如5-(2,6-二氯芐基)-3-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-2-甲酰胺對ALK激酶的親和性Ki<100 nmol·L-1。


本文編號：3622208