提高抗腫瘤藥物的選擇性、降低其毒副作用一直是癌癥研究中的一項重大挑戰(zhàn)。降低腫瘤組織的放療抵抗、提高放療效果也是癌癥治療中需要克服的一大難題。酶促自組裝（EISA）是一種新興的選擇性癌癥治療方法,可以在酶高度表達的特定位置將前體分子催化,通過自組裝形成納米結構,繼而發(fā)揮抗癌效果。但應用EISA進行腫瘤殺傷需要較高的多肽濃度,在臨床實際應用中難以實現(xiàn)。研究表明將小分子放療增敏劑與自組裝多肽共價連接可以進一步提高其放療增敏效果。酪絲纈肽（YSV）作為一類新型組蛋白去乙�；敢种苿℉DACi）具有潛在的放療增敏作用。但YSV屬于短肽類藥物,易在體內降解,并在較高濃度下才能發(fā)揮作用。因此,需要運用新的策略在保持EISA選擇性的同時將其抗癌效率最大化。為此,本論文通過將EISA與抗癌短肽YSV聯(lián)合,設計合成一種新型的多肽型前藥分子NapGDFDFpYSV（化合物1）,以增強癌癥治療藥物的選擇性和生物活性。本論文采用標準固相合成法合成了多肽前藥分子。體外實驗發(fā)現(xiàn),化合物1經堿性磷酸酶（ALP）體外催化后可自組裝形成水凝膠;透射電鏡結果顯示水凝膠為納米纖維交纏在一起形成的密集網狀結構;圓二色譜結果表... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學院北京市211工程院校985工程院校

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１酶促自組裝（ＥＩＳＡ）用于抑制細胞的示意圖［４９］??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｅｎｚｙｍａｔｉｃ?ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ?（ＥＩＳＡ）?ｆｏｒ?ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ?ｃｅｌｌｓ［４９］．??

（包括一些抑癌基因）的表達。組蛋白去乙�；敢种苿ǎ瑁椋螅簦铮睿�?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，??ＨＤＡＣＤ可以通過提高組蛋白乙�；潭葋碚{控細胞周期、細胞分化和細胞凋亡等，??從而誘導細胞分化與凋亡，甚至激活某些癌細胞的免疫應答（見圖１－２）?［６１－６４］。??ＨＤＡＣ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ?ｐｒｏｍｏｔｅｒ??ＨＤＡＣ??ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ??Ｃｅｌｌ－ｇｒｏｗｔｈ?ａｒｒｅｓｔ，??ＣｈａＴＪ????ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ???？Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?—？?ａｎｄ?ａｐｏｐｔｏｓｉｓ??Ａｃ??圖１－２組蛋白去乙�；敢种苿ǎ龋模粒茫椋┑淖饔脵C制示意圖［６１］??Ｆｉｇ．?１－２?Ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?（ＨＤＡＣｉ）［６，］．??早期研宄數(shù)據(jù)顯示，ＨＤＡＣｉ作為單一藥物使用時具有抗腫瘤活性［６５］。隨著新的??ＨＤＡＣｉ的不斷發(fā)現(xiàn)，目前ＨＤＡＣｉ主要分為五類，分別為短鏈脂肪酸類、異羥肟酸??類、苯甲酰胺類、環(huán)肽結構和其他［６，６６］。ＨＤＡＣｉ的抗腫瘤機制主要有阻滯細胞周期、??３??

的酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｙ），我們用磷酸化的酪氨酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ?ｔｙｒｏｓｉｎｅ，ｐＹ）??代替Ｙ，通過聯(lián)合ＥＩＳＡ與抗癌短肽，構建一種新型的抗癌凝膠因子前藥??ＮａｐＧＤＦＤＦｐＹＳＶ?（化合物１）。前藥分子的機制作用示意圖見圖１－３。??圖１－３前藥分子的機制作用示意圖??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｐｒｏｄｒｕｇ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．??４??

【參考文獻】：
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碩士論文
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本文編號：3614889