賴氨酸特異性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1,LSD1）是一個黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依賴的氨基氧化酶,能夠特異性去除組蛋白H3K4和H3K9的單、雙甲基化。LSD1在人類急性髓細胞白血病（AML）細胞中過量表達,在白血病的發(fā)生和發(fā)展中起促進作用。應(yīng)用小分子LSD1抑制劑能夠抑制白血病干細胞的增殖潛能,促使終端骨髓分化,從而起到抑制AML的效果。因此,LSD1是治療AML的有效靶點,開發(fā)新型的LSD1抑制劑是治療AML的新途徑。反苯環(huán)丙胺（TCP）是一類口服抗抑郁藥,能抑制LSD1的同源蛋白MAO A和MAO B。研究表明TCP也是具有一定活性的LSD1抑制劑,目前已報道了一大批TCP衍生物作為LSD1抑制劑,其中ORY-1001作為治療AML的孤兒藥物進入臨床ⅡA期研究。TCP的三元環(huán)構(gòu)型可能對LSD1抑制活性和對MAO的選擇性存在影響,本文采用構(gòu)象限制的策略,以TCP為基礎(chǔ),利用五元環(huán)構(gòu)象來限制苯環(huán)和三元環(huán),合成了一系列新型的1,1a,6,6a-四氫環(huán)丙并[a]茚-1-胺衍生物,并測試其LSD1和同源酶活性,發(fā)現(xiàn)構(gòu)象限制后的1,1a,6,... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

LSD1的結(jié)構(gòu)(A)LSD1的結(jié)構(gòu)域[31]

【參考文獻】：
碩士論文
[1]人賴氨酸特異性去甲基化酶LSD1小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)[D]. 蘇明波.華東師范大學(xué) 2014



本文編號：3599046