本論文主要從以下三個(gè)方面進(jìn)行研究:（1）共遞送吉西他濱和多西他賽脂質(zhì)納米復(fù)合物的制備、表征和體外評(píng)價(jià)GEM在DMSO溶劑環(huán)境中,在催化劑DCC和DMAP作用下,和HA發(fā)生酯化反應(yīng)脫水縮合,一步法合成了吉西他濱-透明質(zhì)酸前藥結(jié)合物HA-GEM,通過(guò)1H-NMR和FT-IR表征了化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),表明化合物合成成功,修飾率為11.83%,換算成質(zhì)量比為18.61%,載藥量較高。同時(shí),用DOTAP和膽固醇作為載體材料,采用薄膜水化法制備了載DTX陽(yáng)離子脂質(zhì)體,TEM照片顯示,制備的DTX-CLs外觀圓整,分散性較好,HPLC法測(cè)得載藥量6.15 ± 0.08%,包封率為 85.98 ± 1.59%,粒徑為 149.9 ±4.6 nm,PDI 0.19 ±0.02,zeta 電勢(shì) 33.3± 4.6 mV,表面電勢(shì)較高,溶液穩(wěn)定性好。由于制備的HA-GEM前藥水溶性良好,在溶液中以聚陰離子大分子形式存在,通過(guò)將HA-GEM與DTX-CLs在水溶液中緩慢攪拌后孵育,二者通過(guò)電荷相互吸引作用制備了共載GEM和DTX的脂質(zhì)納米復(fù)合物Combo NCs。Combo NCs的粒徑增加到 186.7 ± ... 

【文章來(lái)源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：109 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１?ＧＥＭ入胞激活和代謝失活的分子機(jī)制

圖２?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的抗腫瘤機(jī)制示意圖。Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ通過(guò)被ＭＤＡ－ＭＢ－２３１??細(xì)胞上ＣＤ４４受體靶向攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶酶體，然后在ｐＨ?５．０和ＨＡ酶共同作用??下釋放ＧＥＭ和ＤＴＸ，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的ＤＴＸ能夠調(diào)節(jié)ＣＤＡ／ｄＣＫ平衡，使ｄＣＫ表??達(dá)上升，ＣＤＡ表達(dá)下降，從而使ＧＥＭ活性產(chǎn)物增多，增強(qiáng)ＧＥＭ的藥效。??Ｆｉｇｕｒｅ?２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ｔｈｅ?ａｎｔｉｔｕｍｏｒ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ．??Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ａｒｅ?ｔａｒｇｅｔｅｄ?ｔｏ?ｅｎｔｅｒ?ｉｎｔｏ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ?ｂｙ?ＣＤ４４?ｒｅｃｅｐｔｏｒ?ｏｎ??ＭＤＡ－ＭＢ－２３１?ｃｅｌｌｓ，?ａｎｄ?ｔｈｅｎ?ｒｅｌｅａｓｅ?ＧＥＭ?ａｎｄ?ＤＴＸ?ｕｎｄｅｒ?ｔｈｅ?ｃｏｍｂｉｎｅｄ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ??ｐＨ?５．０?ａｎｄ?ＨＡ?ｅｎｚｙｍｅｓ．?ＤＴＸ?ｅｎｔｅｒｉｎｇ?ｔｈｅ?ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?ｃａｎ?ｒｅｇｕｌａｔｅ?ＣＤＡ／ｄＣＫ??ｂａｌａｎｃｅ．?Ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｄＣＫ?ｗａｓ?ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＣＤＡ?ｗａｓ??ｄｅｃｒｅａｓｅｄ．?Ａｓ?ａ?ｒｅｓｕｌｔ，?ｔｈｅ?ｐｒｏｄｕｃｔ?ｏｆ?ＧＥＭ?ａｃｔｉｖｉｔｙ?ｗａｓ?ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，?ｔｈｅｒｅｂｙ?ｅｎｈａｎｃｉｎｇ??ｔｈｅ?ｅｆｆｉｃａｃｙ?ｏｆ?ＧＥＭ．??

圖１－２?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的制備方法和ＧＥＭ藥物釋放示意圖。（Ｉ）通過(guò)化學(xué)反應(yīng)合成??ＨＡ－ＧＥＭ；?（ＩＩ）通過(guò)薄膜水化法制備ＤＴＸ－ＣＬｓ；?（ＩＩＩ）通過(guò)ＤＯＴＡＰ的季銨陽(yáng)離??子和ＨＡ的羧基陰離子靜電吸引作用制備了?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ；?（ＩＶ）溶酶體中的酸性??環(huán)境引起ＨＡ－ＧＥＭ酯鍵斷裂，釋放出游離ＧＥＭ。??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ?ｍｅｔｈｏｄｓ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ａｎｄ?ａｃｉｄ??ｃｌｅａｖａｇｅ?ｏｆ?ＨＡ－ＧＥＭ?ｔｏ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ．?（Ｉ）?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｏｆ?ＨＡ－ＧＥＭ?ｂｙ?ｃｈｅｍｉｃａｌ??ｒｅａｃｔｉｏｎ．?（ＩＩ）?Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＤＴＸ－ＣＬｓ?ｂｙ?ｔｈｉｎ－ｆｉｌｍ?ｈｙｄｒａｔｉｏｎ?ｍｅｔｈｏｄ．?（Ｉｌｌ）??Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ｂｙ?ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ?ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｍｍｏｎｉｕｍ?ｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＤＯＴＡＰ??ａｎｄ?ｃａｒｂｏｘｙｌ?ａｎｉｏｎ?ｏｆ?ＨＡ．?（ＩＶ）?Ａｃｉｄｉｃ?ｍｉｌｉｅｕ?ｉｎ?ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ?ｔｒｉｇｇｅｒｓ?ｃｌｅａｖａｇｅ?ｏｆ?ｅｓｔｅｒ??ｂｏｎｄ?ａｎｄ?ｉｎｄｕｃｅｓ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｏｆ?ＧＥＭ．??（見(jiàn)實(shí)驗(yàn)記錄０００３３６８－ｐ４７）??２．?３?ＤＴＸ－ＣＬｓ和Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的物理化學(xué)性質(zhì)表征??


本文編號(hào)：3596379