發(fā)布時(shí)間：2017-05-05 16:10

  本文關(guān)鍵詞：達(dá)沙替尼的合成工藝優(yōu)化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：就抗腫瘤藥物的發(fā)展而言，目前研發(fā)的焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物上。酪氨酸蛋白酶是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白，是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的中心，它的過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)阻礙細(xì)胞程序化死亡，使細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控失控，，始終處于增生狀態(tài)，可發(fā)展成為多種腫瘤疾病，因此酪氨酸蛋白激酶是腫瘤細(xì)胞上的重要治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵酶。慢性粒細(xì)胞白血病屬于多功能造血干細(xì)胞的惡性增生性疾病，臨床代表藥物為酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼。 達(dá)沙替尼，商品名為Sprycel，是由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服多重酪氨酸激酶抑制劑藥物。臨床上用于對(duì)既往治療失敗的或者不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病的各階段病期的成人患者，而且對(duì)Bcr Abl酪氨酸激酶的多種突變體均具有抑制效果。達(dá)沙替尼是治療慢性粒細(xì)胞白血病的特效藥物，目前國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)此產(chǎn)品只有少數(shù)幾家藥企。因此，對(duì)達(dá)沙替尼的合成工藝進(jìn)行研究并將其產(chǎn)業(yè)化，具有巨大的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。 本文首先對(duì)白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、酪氨酸激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了概述，并對(duì)達(dá)沙替尼的作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。重點(diǎn)探討了達(dá)沙替尼的合成方法，以企業(yè)工業(yè)化大生產(chǎn)為基本原則，綜合考慮實(shí)際可操作性、成本、環(huán)境友好等因素，找到一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線：先將2 氨基 N (2 氯 6 甲基苯基) 5 噻唑甲酰胺與4，6 二氯 2 甲基嘧啶進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備N (2 氯 6 甲基苯基) 2[(6 氯 2 甲基 4 嘧啶基)氨基] 5 噻唑甲酰胺的中間體，此中間體再與N 羥乙基哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備達(dá)沙替尼。在制備中間體以及達(dá)沙替尼過(guò)程中，對(duì)合成工藝進(jìn)行了諸多的改進(jìn)和優(yōu)化，使其更適合工業(yè)化生產(chǎn)，最終反應(yīng)總收率為66.36%，產(chǎn)品純度達(dá)到99.87%。合成的樣品經(jīng)紅外光譜（IR）和核磁共振譜（NMR）確證，確認(rèn)了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
【關(guān)鍵詞】：慢性髓細(xì)胞性白血病 酪氨酸激酶抑制劑 達(dá)沙替尼 合成
【學(xué)位授予單位】：湖北科技學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 縮略詞4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 第一章 前言8-18
• 1.1 白血病簡(jiǎn)介8
• 1.2 白血病的發(fā)病原因及分類8-10
• 1.3 慢性粒細(xì)胞性白血病簡(jiǎn)介及治療10-12
• 1.4 小分子酪氨酸激酶抑制劑12-16
• 1.5 達(dá)沙替尼的作用機(jī)制16-17
• 1.6 本課題研究的目的及意義17-18
• 第二章 達(dá)沙替尼的合成路線選擇18-22
• 2.1 文獻(xiàn)中報(bào)道的達(dá)沙替尼合成路線18-20
• 2.2 本課題探討的內(nèi)容20-22
• 第三章 達(dá)沙替尼合成工藝22-31
• 3.1 試劑與儀器22-23
• 3.2 達(dá)沙替尼的合成工藝23-31
• 第四章 討論31-33
• 第五章 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-37
• 附錄37-40
• 文獻(xiàn)綜述40-45
• 參考文獻(xiàn)44-45
• 攻讀學(xué)位期間取得的學(xué)術(shù)成果45-46
• 致謝46

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 魯鳳珠;癌癥危害及早診篩查的意義和局限性[J];中國(guó)腫瘤;1998年12期

2 臧佳良;陳一芬;冀亞飛;;達(dá)沙替尼的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年05期

3 張少寧;魏紅濤;吉民;;達(dá)沙替尼的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2010年03期

  本文關(guān)鍵詞：達(dá)沙替尼的合成工藝優(yōu)化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：346656