本文關鍵詞：殼聚糖修飾多西他賽固體脂質(zhì)納米粒的構建及口服吸收機制的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:制備殼聚糖(CS)及羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖(HACC)修飾的多西他賽(DTX)固體脂質(zhì)納米粒(SLNs),并研究其口服生物利用度的改善機制。方法:采用乳化溶劑揮發(fā)法,制備DTX固體脂質(zhì)納米粒(DTX-SLNs),隨后通過靜電吸附的方式對納米粒表面進行CS及HACC修飾。對制得的三種固體脂質(zhì)納米粒(DTX-SLNs,CS-DTX-SLNs,HACC-DTX-SLNs)進行理化性質(zhì)表征,考察納米粒在模擬胃腸液中的穩(wěn)定性,考察納米粒在p H 1.2及p H 6.8介質(zhì)中的釋放行為,采用X射線衍射(XRD)、差式掃描量熱(DSC)及傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)等方法觀察藥物在納米粒中的變化。MTT法檢測三種納米粒對Caco-2細胞存活率的影響。建立Caco-2及FAE兩種單層細胞模型,通過倒置顯微鏡觀察細胞形態(tài)、測定跨膜電阻值、監(jiān)測模型兩側堿性磷酸酶的分化及免疫熒光等方法確證模型的建立。采用高效液相色譜(HPLC)、流式細胞儀、共聚焦及熒光顯微鏡考察不同納米粒在兩種細胞模型上的攝取及轉運。考察三種納米粒對跨膜電阻及細胞緊密連接相關蛋白的作用。對HACC修飾納米粒進行吸收機制的考察。隨后進行三種納米粒在大鼠體內(nèi)的藥動學評價;利用小動物成像儀觀察包裹香豆素6的納米粒(HACC-C6-SLNs)在大鼠體內(nèi)的組織分布,并對胃腸道組織進行HE染色考察其組織安全性。結果:通過對DTX-SLNs的表面修飾及其理化表征,成功制得CS-DTX-SLNs及HACC-DTX-SLNs。與CS-DTX-SLNs相比,HACC-DTX-SLNs在模擬胃腸液中能穩(wěn)定存在,且制得的三種納米粒對藥物的釋放具有一定的控釋效果。Caco-2及FAE單層細胞模型相關指標測定結果表明,2種細胞模型均已成功建立。三種空白載體對Caco-2細胞生長均無顯著影響。Caco-2細胞攝取HACC-DTX-SLNs的能力顯著大于DTX-SLNs和CS-DTX-SLNs,表明納米粒經(jīng)季銨鹽殼聚糖修飾后能促進攝取。FAE單層膜型轉運納米粒的能力強于Caco-2單層模型。攝取機制研究表明,Caco-2細胞主要通過小窩蛋白途徑攝取HACC-C6-SLNs,網(wǎng)格蛋白及大胞飲途徑具有輔助作用。三種納米粒均對緊密連接相關蛋白具有一定的下調(diào)作用,HACC-SLNs對緊密連接的影響最顯著且這種下調(diào)作用具有可逆性。CS-DTX-SLNs和HACC-DTX-SLNs顯著降低Caco-2單層細胞膜的TEER值,隨著納米粒的移除,TEER值逐漸恢復。藥動學研究結果表明,與DTX對照組相比,HACC-DTX-SLNs組AUC值增加2.45倍。胃腸道攝取結果顯示,HACC-C6-SLNs主要通過回腸段吸收進入體內(nèi),且在Peyer’s結的吸收強于普通小腸段。組織安全性結果表明,納米粒對胃腸道黏膜沒有刺激性。結論:成功制備殼聚糖修飾多西他賽固體脂質(zhì)納米粒,其中HACC-DTX-SLNs穩(wěn)定性好,并顯著提高藥物口服生物利用度,其促吸收機制依賴于跨膜內(nèi)吞途徑、細胞旁路途經(jīng)及M細胞吞噬的共同作用。本研究為多西他賽的新型固體脂質(zhì)納米粒的設計和闡明其口服吸收機制提供理論依據(jù)。
【關鍵詞】：固體脂質(zhì)納米粒 多西他賽 殼聚糖 羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖 吸收機制
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 文獻綜述11-19
• 1 固體脂質(zhì)納米粒11
• 2 納米粒在腸道的吸收機制11-16
• 2.1 腸道生理結構11-13
• 2.2 腸道吸收屏障13-14
• 2.3 體外腸細胞模型14-15
• 2.4 納米粒在腸道的攝取及轉運機制15-16
• 3 本文立題依據(jù)及研究內(nèi)容16-19
• 第二章 多西他賽固體脂質(zhì)納米粒的制備19-33
• 1 材料及儀器19-20
• 2 實驗方法20-22
• 2.1 固體脂質(zhì)納米粒的制備20-21
• 2.2 粒徑大小和表面電位21
• 2.3 包封率與載藥量21
• 2.4 體外穩(wěn)定性21
• 2.5 體外釋放度21
• 2.6 透射電鏡21-22
• 2.7 X射線衍射（XRD）22
• 2.8 差示掃描量熱（DSC）22
• 2.9 傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）22
• 3 實驗結果22-32
• 3.1 表面活性劑篩選22-23
• 3.2 載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備及理化表征23-24
• 3.3 修飾固體脂質(zhì)納米粒的制備及理化表征24-26
• 3.4 凍干條件篩選26-27
• 3.5 透射電鏡27-28
• 3.6 穩(wěn)定性28-29
• 3.7 體外釋放度29
• 3.8 X射線衍射（XRD）29-30
• 3.9 差示掃描量熱（DSC）30-31
• 3.10 傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）31-32
• 4 本章小結32-33
• 第三章Caco-2 與FAE單層細胞模型的建立及評價33-41
• 1 材料與儀器33-34
• 2 實驗方法34-36
• 2.1 Caco-2 細胞的培養(yǎng)及驗證34-35
• 2.2 FAE單層細胞模型建立及驗證35-36
• 3 實驗結果36-40
• 3.1 光學顯微鏡36
• 3.2 生長活力36-37
• 3.3 Caco-2 單層跨膜電阻（TEER）37-38
• 3.4 ALP活性38
• 3.5 FAE單層跨膜電阻（TEER）38-39
• 3.6 免疫熒光39-40
• 4 本章小結40-41
• 第四章 固體脂質(zhì)納米粒的細胞學評價41-63
• 1 材料與儀器41-42
• 2 實驗方法42-46
• 2.1 載體毒性42
• 2.2 Caco-2 單層細胞對固體脂質(zhì)納米粒的攝取42-44
• 2.3 FAE單層細胞對固體脂質(zhì)納米粒的攝取44
• 2.4 轉運實驗44
• 2.5 吸收機制44-46
• 3 實驗結果46-61
• 3.1 載體毒性46-47
• 3.2 Caco-2 單層細胞對納米粒的攝取47-52
• 3.3 FAE單層細胞對納米粒的攝取52-53
• 3.4 轉運實驗53-55
• 3.5 吸收機制55-61
• 4 本章小結61-63
• 第五章 多西他賽固體脂質(zhì)納米粒的體內(nèi)研究63-73
• 1 實驗材料及儀器63
• 2 實驗方法63-66
• 2.1 藥動學實驗63-65
• 2.2 組織分布及peyer’s patch對納米粒的攝取65-66
• 2.3 納米粒對消化道黏膜的影響66
• 3 實驗結果66-72
• 3.1 藥動學結果66-67
• 3.2 組織分布及peyer’s patch對納米粒的攝取67-70
• 3.3 納米粒對消化道黏膜的影響70-72
• 4 本章小結72-73
• 全文總結73-75
• 參考文獻75-84
• 攻讀碩士學位期間科研成果84-85
• 致謝85-86

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