發(fā)布時間：2017-05-02 10:02

  本文關鍵詞：左旋甲氟喹及其非對映異構(gòu)體的藥動學與組織分布的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：疼痛是人體本身即將或已經(jīng)受到損害的一種重要的預警信號,是人類生存的一種至關重要的機制。根據(jù)近年來醫(yī)學研究的報道,有超過三分之一的美國人身患慢性疼痛疾病。慢性痛患者中有超過五分之一的人群在臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛,是由神經(jīng)損傷或軀體感覺系統(tǒng)的功能紊亂而造成的疼痛,其臨床表現(xiàn)出自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和感覺異常等特征。到目前為止,仍有超過一半的病人無法有效的緩解這種疼痛。甲氟喹,是一種用于預防和治療瘧疾的標準藥物,其鹽酸鹽結(jié)構(gòu)在20世紀70年代構(gòu)由羅氏公司推出并上市銷售。甲氟喹是一種外消旋混合物,具有多個手性中心,基于手性翻轉(zhuǎn)可分拆成四個拆分體。我們前期的大鼠藥效學研究表明,一定濃度的左旋甲氟喹對于神經(jīng)病理性疼痛能夠起到預防緩解作用,而對于如何優(yōu)化給藥劑量和給藥方式還有待于進一步研究。本校胡文浩課題組提供的LV02和LV03化合物與左旋甲氟喹互為非對映異構(gòu)體,我們實驗室正進一步考察這兩個非對映異構(gòu)體對于緩解神經(jīng)病理性疼痛的療效。本課題主要研究左旋甲氟喹及LV02和LV03在動物體內(nèi)的藥代動力學特征以及組織分布情況,并考察LV02和LV03對SD大鼠的毒性影響,為它們的藥效學和毒理學深入研究提供實驗依據(jù)。1.LC-MS分析方法的建立及方法學的驗證建立檢測SD大鼠血漿和組織中的左旋甲氟喹、LV02和LV03三種化合物濃度的LC-MS方法,并進行方法學驗證。質(zhì)譜條件選用陽離子模式進行檢測,[M +H]+m/z為379.1。液相條件選用Agilent ZORBAXSB-C18柱,以20 mM的醋酸銨水溶液和乙腈作為流動相,采用梯度洗脫的方式,以維拉帕米作為內(nèi)標物。該方法具備良好的選擇性,較高的精密度、重復性和回收率等特點,同時具備良好的線性關系,且樣品的穩(wěn)定性高,能滿足藥動學研究的需求。2.左旋甲氟喹的藥動學與組織分布的研究應用已建立的LC-MS的分析方法去檢測SD大鼠血漿和組織中的左旋甲氟喹濃度。當給予大鼠三個不同劑量后(7.5mg/kg、10mg/kg和15mg/kg),血漿中的藥代動力學參數(shù)為：AUC為(44.08±1.85)、(137.79±45.07)和(223.44±16.52)mg·min/L, Cmax為(0.29±0.01)、(0.46±0.06)和(0.73±0.05)mg/L, Vd為(59.23±3.62)、(37.51±5.76)和(38.36±9.15)L/kg。當腹腔注射15mg/kg的左旋甲氟喹后,在組織中均可檢測到該化合物,說明左旋甲氟喹吸收速度快、分布廣且可通過血腦屏障進入大腦。3.左旋甲氟喹非對映異構(gòu)體LV02和LV03的藥動學與組織分布的研究應用已建立的LC-MS方法來檢測SD大鼠血漿與組織中的LV02和LV03這兩種化合物的濃度。分別給予大鼠腹腔注射15mg/kg的LV02和LV03后,血漿中的藥代動力學主要參數(shù)如下：AUC為(978.72±17.82)和(611.81±7.61)mg·min/L, Cmax為(2.59±0.27)和(2.02±0.12) mg/L, Vd為(13.17±0.59)和(19.72±1.95)L/kg。同時,在組織中均可檢測到這兩種化合物。說明這兩種化合物吸收速度快、分布廣,能透過血腦屏障進入大腦。4.左旋甲氟喹非對映異構(gòu)體LV02和LV03的毒性初步研究觀察LV02和LV03對SD大鼠的急性毒性反應,利用上下法對其半數(shù)致死劑量值進行計算,同時對相關生化指標進行檢測。結(jié)果表明,通過軟件AOT425StatPgm計算得到化合物LV02和LV03的半數(shù)致死劑量值都為98.11 mg/kg,可信置區(qū)間都為55～175 mg/kg。同時,實驗組大鼠生化指標與對照組有統(tǒng)計學上的差異,但生化指標測量值均在正常參考值范圍內(nèi)。實驗結(jié)果提示我們,這兩種化合物的毒性均要小于左旋甲氟喹的毒性。同時,這兩種化合物對于大鼠的心、肝及腎的功能并沒有大的副作用。
【關鍵詞】：藥動學 組織分布 左旋甲氟喹 LV02 LV03
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 第—章 LC-MS分析方法的建立及方法學的驗證13-29
• 摘要13
• 前言13-14
• 1 材料與儀器14-15
• 2 實驗方法15-18
• 3 結(jié)果18-19
• 4 討論19-22
• 版圖與說明22-29
• 第二章 左旋甲氟喹的藥動學與組織分布的研究29-40
• 摘要29
• 前言29-30
• 1 材料與方法30-32
• 2 結(jié)果32-33
• 3 討論33-35
• 版圖與說明35-40
• 第三章 左旋甲氟喹非對映異構(gòu)體LV02和LV03的藥動學與組織分布的研究40-52
• 摘要40
• 前言40-41
• 1 材料與方法41-43
• 2 結(jié)果43
• 3 討論43-45
• 版圖與說明45-52
• 第四章 左旋甲氟喹非對映異構(gòu)體LV02和LV03的毒性初步研究52-61
• 摘要52
• 前言52-53
• 1 材料與儀器53-54
• 2 實驗方法54-55
• 3 結(jié)果55-57
• 4 討論57-59
• 版圖與說明59-61
• 第五章 小結(jié)及展望61-63
• 第六章 文獻綜述63-69
• 參考文獻69-73
• 已/待刊文章73-74
• 致謝74

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本文編號：340722