本文關鍵詞：具有平行結構的聯(lián)鎖響應型藥物控釋磁性納米載體的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：眾所周知,腫瘤組織和正常組織之間同時存在多種差異,為此各種不同刺激響應性的藥物載體被研究出來。然而人體內環(huán)境復雜,單一刺激響應性的局限性逐漸暴露了出來,為了進一步提高藥物載體對腫瘤部位的靶向性,本文根據(jù)腫瘤組織與正常組織之間的pH和GSH濃度的差異,并引入磁性納米粒子,設計了兩種具有雙參數(shù)聯(lián)鎖響應性的磁性載藥納米凝膠,能夠在單一的弱酸性環(huán)境或還原性環(huán)境中基本不釋放藥物,而在同時具有弱酸性和還原性的環(huán)境中快速大量釋放藥物。首先,我們以葡聚糖為高分子研究出一種具有聯(lián)鎖藥物釋放機制的磁性載藥納米凝膠(DOX-loaded nanogel-D)。先將葡聚糖支鏈末端同時修飾上巰基和以檸康酸酰胺鍵連接的羧基。將該葡聚糖衍生物與巰基氨基化超順磁性四氧化三鐵納米粒子,通過靜電復合和雙硫鍵連接在一起。在最優(yōu)條件下,通過平行雙交聯(lián)的方式,成功獲得92.8±4.2 nm、飽和磁強度為35.4 emu/g Fe的磁性納米凝膠。以鹽酸阿霉素(DOX)為模型藥物,研究其載藥納米凝膠的體外釋藥行為,結果證實,該納米凝膠的只有在弱酸性和還原性環(huán)境同時存在的腫瘤環(huán)境中,可以大量快速地釋放藥物,而在正常的組織環(huán)境中極少的釋放。細胞毒性實驗結果表明,該納米凝膠保留了天然高分子的無毒優(yōu)勢,而其載藥凝膠可有效抑制宮頸癌細胞HeLa的生長,而對正常組織細胞COS-7的生長抑制則遠遠弱于DOX,顯示其對正常細胞的較低毒性。普魯士藍染色實驗和激光共聚焦實驗均證明該納米凝膠可以被細胞吞噬并且有效釋放藥物。HE染色實驗,顯示載藥納米凝膠組小鼠的腫瘤壞死部分明顯多余DOX組小鼠的腫瘤壞死部分。通過小鼠尾靜脈注射的方法,考察其體內抗腫瘤性能,納米凝膠對腫瘤的抑制率高達67.3%,而DOX對腫瘤的抑制率僅為38.2%,并且小鼠體重均穩(wěn)定增長表現(xiàn)出健康特征。為了簡化以葡聚糖為高分子制備納米凝膠的復雜試驗步驟,縮短實驗周期。通過采用巰基化海藻酸鈉與巰基氨基化超順磁性四氧化三鐵通過靜電復合和雙硫鍵來達到平行交聯(lián)的目的。實驗結果表明該載藥納米凝膠(DOX-loaded nanogel-A)的粒徑為122.7±20.3 nm,表面電荷為-29.6±0.8 mV,并且具有超順磁性。體外藥物釋放實驗結果證明其具有相同的平行藥物控釋機制。體外細胞毒性實驗結果證實其本身保留了天然高分子的無毒優(yōu)勢,而其載藥納米凝膠可有效抑制宮頸癌細胞HeLa和肝癌細胞HepG2,其半數(shù)抑制率(IC50)分別為1.01μg/mL和1.57μg/mL,但是對于正常組織細胞Vero,卻表現(xiàn)出明顯較低的毒性。在體內抗腫瘤實驗中,載藥納米凝膠選擇性的在腫瘤內部聚集,并且表現(xiàn)出比單純的DOX更低的毒副作用。與以葡聚糖為基材的載藥納米凝膠相比,這種利用海藻酸鈉為基材的載藥納米凝膠同樣具有聯(lián)鎖響應性,并且合成步驟更為簡單。
【關鍵詞】：葡聚糖 海藻酸鈉 GSH響應性 pH響應性 超順磁性
【學位授予單位】：武漢工程大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-12
• 縮寫表12-13
• 第1章 緒論13-25
• 1.1 刺激響應性納米藥物載體13-20
• 1.1.1 p H響應性納米粒子14-15
• 1.1.2 還原響應性納米粒子15-16
• 1.1.3 酶響應性納米粒子16-17
• 1.1.4 磁響應性納米粒子17-20
• 1.2 本論文的主要研究內容20-25
• 1.2.1 立題思想20-21
• 1.2.2 設計思路21-22
• 1.2.3 主要工作22-25
• 第2章 以葡聚糖為基材的載藥納米凝膠的制備與表征25-47
• 2.1 引言25-27
• 2.2 實驗部分27-31
• 2.2.1 試劑27
• 2.2.2 儀器與設備27-28
• 2.2.3 SH-MION-NH2的制備28-29
• 2.2.4 葡聚糖衍生物COOH-Dex-SH的制備29-30
• 2.2.5 p H/GSH聯(lián)鎖響應磁性納米凝膠nanogel-D的制備30-31
• 2.3 測試與表征31-35
• 2.3.1 葡聚糖衍生物的表征31
• 2.3.2 納米凝膠的形態(tài)及磁強分析31-32
• 2.3.3 納米凝膠的體外藥物釋放行為32-33
• 2.3.4 細胞實驗33-34
• 2.3.5 動物實驗34-35
• 2.4 結果與討論35-44
• 2.4.1 葡聚糖衍生物的制備與表征35-37
• 2.4.2 納米凝膠的形態(tài)及磁強分析37-38
• 2.4.3 納米凝膠的體外藥物釋放行為38-39
• 2.4.4 細胞實驗39-42
• 2.4.5 動物實驗42-44
• 2.5 本章小結44-47
• 第3章 以海藻酸鈉為基材的載藥納米凝膠的制備與表征47-69
• 3.1 引言47-48
• 3.2 實驗部分48-50
• 3.2.1 試劑48
• 3.2.2 儀器與設備48-49
• 3.2.3 SA-SH的合成49
• 3.2.4 p H/GSH聯(lián)鎖響應納米粒子nanogel-A的制備49-50
• 3.3 測試與表征50-55
• 3.3.1 海藻酸鈉衍生物的表征50-51
• 3.3.2 納米凝膠的形態(tài)及磁強分析51
• 3.3.3 納米凝膠的體外藥物釋放行為51-52
• 3.3.4 細胞實驗52-54
• 3.3.5 動物實驗54-55
• 3.4 結果與討論55-65
• 3.4.1 海藻酸鈉衍生物的制備與表征55-56
• 3.4.2 納米凝膠的形態(tài)及磁強分析56-57
• 3.4.3 納米凝膠的體外藥物釋放行為57-59
• 3.4.4 細胞實驗59-62
• 3.4.5 動物實驗62-65
• 3.5 本章小結65-69
• 第4章 全文結論與創(chuàng)新點69-73
• 4.1 全文結論69-71
• 4.2 創(chuàng)新點71-73
• 參考文獻73-81
• 攻讀碩士期間已發(fā)表和待發(fā)表的論文81-83
• 致謝83

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