本文關(guān)鍵詞：異丙酚群體藥動(dòng)學(xué)及微透析采樣影響因素研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:1.建立反相高效液相梯度洗脫法測(cè)定人血漿中異丙酚濃度,為群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究奠定方法學(xué)基礎(chǔ)。2.進(jìn)行新疆地區(qū)腫瘤患者的異丙酚群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究并建立群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型,估算出相應(yīng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),分析身高、體重、年齡、種族等因素對(duì)相應(yīng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。3.探討用微透析技術(shù)對(duì)脂溶性藥物異丙酚進(jìn)行采樣的可行性,考察灌注速度、灌注液成分以及微透析媒介對(duì)異丙酚微透析探針回收率的影響,為微透析技術(shù)應(yīng)用于脂溶性分析物提供科學(xué)依據(jù)。方法:1.高效液相實(shí)驗(yàn):以卡馬西平為內(nèi)標(biāo),色譜柱為Hanbon Science.Technology C18(4.6 mm×250 mm,5μm),流動(dòng)相以乙腈/甲醇混合液(乙腈-甲醇按80:20(v/v)的比例配制,作為有機(jī)相)-水(水相加1%的三氟乙酸調(diào)ph值到4)進(jìn)行二元梯度洗脫,0~7 min(50:50,v/v),7~9 min(50:50~70:30,v/v),9~22 min(70:30,v/v);流流速為1.0 ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為274 nm,進(jìn)樣量為20μL,柱溫為40℃。2.群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究:采集新疆醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院95例(漢族54例,維吾爾族32例,哈薩克族9例)用異丙酚進(jìn)行麻醉手術(shù)的腫瘤患者的血樣,用高效液相色譜法檢測(cè)血藥濃度。采用Excel、SPSS 20.0進(jìn)行血藥濃度數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì),采用Monolix 4.3.3群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行分析。在選取的基礎(chǔ)的三房室藥代動(dòng)力學(xué)模型的基礎(chǔ)上,將年齡、性別、體重、民族等固定效應(yīng)對(duì)應(yīng)于中央室清除率(CL)、中央室表觀分布容積(V1)、淺周邊室清除率(Q2)、淺周邊室表觀分布容積(V2)、深周邊室清除率(Q3)和深周邊室表觀分布容積(V3)這六個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別進(jìn)行作圖分析,如果存在一定的相關(guān)性,則逐一引入模型。采用向前納入法和向后剔除法建立全量回歸模型。采用隨機(jī)近似期望最大化(SAEM)算法,建立最終模型。采用直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)法(VPC)對(duì)最終模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。3.微透析實(shí)驗(yàn):體外采用增量法和減量法實(shí)驗(yàn)評(píng)估探針的回收率,使用高效液相色譜法檢測(cè)分析物濃度,探討脂溶性分析物異丙酚進(jìn)行微透析采樣的可行性�？疾煜嗤瑢�(shí)驗(yàn)條件下,不同的灌注速度對(duì)異丙酚乳劑探針回收率的影響;不同的微透析媒介對(duì)探針回收率的影響;灌注液中含不同濃度羥丙基-β-環(huán)糊精的灌注液對(duì)異丙酚乳劑和異丙酚對(duì)照品溶液探針回收率的影響。結(jié)果:1.高效液相實(shí)驗(yàn):異丙酚的血藥濃度在0.10~25μg/mL內(nèi)線性良好(r=0.999 8),定量限為0.10μg/mL;高(12.50μg/m L)、中(1.56μg/ml)、低(0.19μg/ml)3個(gè)濃度的平均方法回收率均在85%~115%之間,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(rsd)均10%;日內(nèi)、日間rsd均10%。2.群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究:估算的六個(gè)群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:中央室清除率(cl)=7.78-0.069*agei,單位:l/min;中央室表觀分布容積(v1)=13.4l;淺周邊室清除率(q2)=1.47+0.749*log(bwi/63),單位:l/min;淺周邊室表觀分布容積(v2)=54.9l;深周邊室清除率(q3)=0.1l/min;深周邊室表觀分布容積(v3)=171l。體重因素與淺周邊室清除率(q2)具有很明顯正相關(guān)性,與中央室表觀分布容積(v1)、淺周邊室表觀分布容積(v2)具有一定的相關(guān)性;年齡因素與中央室清除率(cl)具有很明顯的負(fù)相關(guān)性,與淺周邊室清除率(q2)和中央室表觀分布容積(v1)具有一定的相關(guān)性。3.微透析實(shí)驗(yàn):①灌注速度的影響:各個(gè)流速下異丙酚乳劑增量法實(shí)驗(yàn)和減量法實(shí)驗(yàn)的回收率值均存在顯著性差異(p0.01)。流速為1.0μl/min時(shí),增量法和減量法實(shí)驗(yàn)回收率的均值高于其它流速,增量法和減量法實(shí)驗(yàn)的回收率值分別為0.33%和45.68%,且二者的相關(guān)性也最強(qiáng)(r2=0.96)。②灌注液中不含羥丙基-β-環(huán)糊精時(shí),異丙酚乳劑與異丙酚對(duì)照品溶液的回收率比較:乳劑減量法的回收率值高于增量法;對(duì)照品減量法的回收率值高于增量法;乳劑增量法的回收率值高于對(duì)照品;對(duì)照品減量法的回收率值高于乳劑。③灌注液中加入羥丙基-β-環(huán)糊精時(shí),乳劑與對(duì)照品增量法和減量法回收率的比較:對(duì)于乳劑,六種加入量下均為減量法的回收率高于增量法;對(duì)于對(duì)照品,加入量為1%(w/v)時(shí),減量法的回收率值均高于增量法,加入量為10%(w/v)時(shí),增量法的回收率值總體上高于減量法,加入量為20%(w/v)時(shí),減量法的回收率值總體上高于增量法。④相同的羥丙基-β-環(huán)糊精加入量(1%、10%、20%,w/v)下,乳劑與對(duì)照品的回收率比較:對(duì)于增量法實(shí)驗(yàn),對(duì)照品的回收率值總體上高于乳劑;對(duì)于減量法實(shí)驗(yàn),加入量為1%時(shí),對(duì)照品的回收率值總體上高于乳劑,加入量為10%時(shí),乳劑的回收率值總體上高于對(duì)照品;加入量為20%時(shí),0.5~3.5h乳劑的回收率值高于對(duì)照品,在4.0~11.0h,二者的回收率值接近。⑤灌注液中加入羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)乳劑及對(duì)照品回收率的影響:增量法的回收率:對(duì)于乳劑,在羥丙基-β-環(huán)糊精加入量為0.5%~10%(w/v)的范圍內(nèi),回收率值隨加入量的增加而增大,但在10%~20%(w/v)的加入量范圍內(nèi),回收率值反而加入量的增加而減小;對(duì)照品增量法的回收率值也有相似的趨勢(shì)。減量法的回收率:對(duì)于乳劑,羥丙基-β-環(huán)糊精加入量為0.5%~10%(w/v)時(shí),對(duì)回收率值影響不大,但加入量為15%、20%(w/v)時(shí),回收率略有降低。對(duì)于對(duì)照品,加入量為1%(w/v)時(shí)對(duì)回收率值影響不大,加入10%、20%(w/v)時(shí),回收率值顯著降低。結(jié)論:1.高效液相實(shí)驗(yàn):本研究所建立的高效液相色譜法靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單,可用于異丙酚的血藥濃度檢測(cè)和群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。2.群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究:通過(guò)考察人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征因素對(duì)新疆腫瘤患者異丙酚群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響,運(yùn)用Monolix藥動(dòng)學(xué)軟件建立了符合新疆地區(qū)腫瘤患者人群特征的異丙酚的群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型,所估算的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以較好地反應(yīng)新疆地區(qū)腫瘤患者異丙酚的群體特征。3.微透析實(shí)驗(yàn):脂溶性物質(zhì)異丙酚的微透析探針回收率比一般水溶性物質(zhì)要低。增量法的回收率值和減量法的回收率值存在差異性和相關(guān)性,需用減量法實(shí)驗(yàn)代替增量法實(shí)驗(yàn)對(duì)探針進(jìn)行校正。灌注液中添加羥丙基-β-環(huán)糊精可以提高增量法的回收率值。
【關(guān)鍵詞】：異丙酚 高效液相 群體藥物代謝動(dòng)力學(xué) 微透析
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 前言15-16
• 研究?jī)?nèi)容16-80
• 1 反相高效液相梯度洗脫法測(cè)定人血漿中異丙酚濃度16-22
• 1.1 材料17
• 1.2 方法17-18
• 1.3 結(jié)果18-21
• 1.4 討論21-22
• 2 新疆地區(qū)腫瘤患者的異丙酚群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究22-39
• 2.1 研究對(duì)象22-23
• 2.2 方法23-30
• 2.3 結(jié)果30-38
• 2.4 討論38-39
• 3 基于微透析技術(shù)的異丙酚采樣的影響因素研究39-80
• 3.1 材料40
• 3.2 方法40-42
• 3.3 結(jié)果與結(jié)論42-77
• 3.4 討論77-80
• 小結(jié)80-81
• 致謝81-82
• 參考文獻(xiàn)82-87
• 綜述87-98
• 參考文獻(xiàn)95-98
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)位論文98-99
• 導(dǎo)師評(píng)閱表99

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本文編號(hào)：315499