發(fā)布時間：2017-04-16 07:07

  本文關(guān)鍵詞：馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊的研制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate,FLM),在臨床上常用于抑郁癥及相關(guān)癥狀和強迫癥的治療。由于抑郁癥、強迫癥患者一般都需要長期用藥,將馬來酸氟伏沙明制成緩釋制劑,能夠降低患者服藥的頻率,從而使他們的順從性得以改善;還可以使有效血藥濃度保持平穩(wěn)、持久的狀態(tài),減少峰谷濃度波動的現(xiàn)象;同時,用藥的安全性也得以提高,進而減少或避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象。且目前,國內(nèi)尚無馬來酸氟伏沙明緩釋制劑的研究,研制馬來酸氟伏沙明緩釋微丸膠囊,可以使藥物起到更好的療效。本文以微晶纖維素為原料,考察微丸粒徑與含水量的關(guān)系,結(jié)果表明離心造粒法制備微丸,微丸粒徑與含水量密切相關(guān),物料含水量達到35%左右時,應(yīng)及時停止供液,否則微丸會在接下來的短短幾分鐘內(nèi)會出現(xiàn)粒徑大幅增長的不可控趨勢。測定微丸的收率、脆碎度、松密度、休止角和粒度分布幾個參數(shù),以此為評價指標(biāo)考察供液速度、鼓風(fēng)頻率、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、出風(fēng)溫度、霧化壓力、滾丸時間等工藝參數(shù)對微丸物理狀態(tài)的影響,對每個工藝單因素的影響趨勢進行分析,為之后制備骨架型和膜控型緩釋微丸的工藝研究打下基礎(chǔ)。本文建立了紫外分光光度法測定FLM微丸的體外釋放度的方法;建立了HPLC法測定FLM的含量分析方法。通過處方前研究對FLM的性質(zhì)進行了考察,結(jié)果表明FLM粉末在5min內(nèi)即可溶出85%以上,可以認(rèn)為FLM體內(nèi)吸收的速度和程度不會受到胃排空速率的影響,一般不會出現(xiàn)生物利用度問題;FLM經(jīng)破壞試驗產(chǎn)生的分解產(chǎn)物與主峰均能分離,具有良好的分離度,不影響主要物質(zhì)FLM的測定;穩(wěn)定性試驗得出制備FLM緩釋微丸的過程中要注意避免高溫和與鐵質(zhì)器皿接觸,為后續(xù)的分析工作提供了可靠地依據(jù)。采用離心滾丸法制備FLM骨架型緩釋微丸,用單因素考察法對處方因素進行篩選,得到的處方為30%FLM、20%HPMC K15M、5%乳糖及45%微晶纖維素;設(shè)計正交試驗來優(yōu)化微丸制備的工藝參數(shù),最終的工藝參數(shù)是供液速度為10-6m L·min-1、鼓風(fēng)頻率為5-7Hz、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速為12-14Hz、滾丸時間為18min;將所制微丸的體外釋放曲線進行方程擬合,結(jié)果與Higuch方程的擬合最好。采用離心滾丸法制備FLM膜控型緩釋微丸,通過單因素考察了包衣材料、抗黏劑、遮光劑、致孔劑等處方因素并設(shè)計正交試驗優(yōu)化處方,得到的處方為NE 30D的用量為33ml,NE 30D固含量:滑石粉為1:0.9,致孔劑磷酸氫鈣的用量為1.18g,與二氧化鈦共制成100ml包衣液后對100g的含藥微丸進行包衣;對熱處理時間、供液速度、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、鼓風(fēng)頻率、霧化壓力進行單因素試驗并正交優(yōu)化,得到的最工藝為固定出風(fēng)溫度為45℃,供液速度為4 m L·min-1、鼓風(fēng)頻率為6Hz、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速為4Hz、霧化壓力為0.20Mpa;所制微丸釋藥過程的擬合結(jié)果與Ritger-Peppas方程最相符。對緩釋效果較優(yōu)的膜控型微丸進行初步穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明,所制FLM微丸應(yīng)避光儲存與陰涼干燥處。
【關(guān)鍵詞】：馬來酸氟伏沙明 離心造粒法 骨架微丸 膜控微丸 穩(wěn)定性
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-11
• 第一章 前言11-24
• 1.1 馬來酸氟伏沙明（FLM）概述11-15
• 1.1.1 FLM的基本性質(zhì)11
• 1.1.2 FLM的作用機制11-12
• 1.1.3 FLM的臨床應(yīng)用12-14
• 1.1.3.1 治療抑郁癥12-13
• 1.1.3.2 治療社會性焦慮疾病(SAD)13
• 1.1.3.3 治療強迫癥(OCD)13-14
• 1.1.3.4 治療炎癥性腸病(IBD)與腸易激綜合征(IBS)14
• 1.1.4 FLM制劑研究情況14-15
• 1.1.5 FLM的發(fā)展前景15
• 1.2 微丸15-20
• 1.2.1 微丸的特點16
• 1.2.2 緩、控釋微丸的分類16-18
• 1.2.2.1 骨架型微丸16-17
• 1.2.2.2 膜控型微丸17-18
• 1.2.2.3 骨架與膜控技術(shù)結(jié)合型微丸18
• 1.2.3 緩釋微丸藥物釋放的原理18-20
• 1.2.3.1 藥物擴散釋藥機制18-19
• 1.2.3.2 擴散與溶蝕結(jié)合的釋藥原理與技術(shù)19-20
• 1.3 離心造粒法制備微丸的原理及工藝特點20-22
• 1.3.1 離心造粒法的原理20-21
• 1.3.2 離心造粒法的工藝流程21
• 1.3.3 離心造粒法特點21-22
• 1.4 本論文的立題依據(jù)及主要研究內(nèi)容22-24
• 第二章 離心滾丸法制備微丸原理及工藝初探24-40
• 2.1 實驗儀器與材料24
• 2.1.1 實驗儀器24
• 2.1.2 實驗材料24
• 2.2 離心滾丸法制備微丸原理24-26
• 2.3 離心滾丸法制備微丸的工藝因素考察26-38
• 2.3.1 含藥微丸評價指標(biāo)的建立26
• 2.3.2 離心滾丸機單因素考察26-32
• 2.3.2.1 供液速度27-29
• 2.3.2.2 鼓風(fēng)頻率29
• 2.3.2.3 轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速29-30
• 2.3.2.4 出風(fēng)溫度30-31
• 2.3.2.5 霧化壓力31
• 2.3.2.6 滾丸時間31-32
• 2.3.3 微丸含藥量考察32-38
• 2.3.3.1 含量測定分析方法的建立32-35
• 2.3.3.2 影響微丸含藥量的因素考察35-37
• 2.3.3.3 含藥微丸釋放度的測定37-38
• 2.4 本章小結(jié)38-40
• 第三章 馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊處方前研究40-54
• 3.1 實驗儀器與材料40-41
• 3.1.1 實驗儀器40
• 3.1.2 實驗材料40-41
• 3.2 馬來酸氟伏沙明體外分析方法的建立41-47
• 3.2.1 紫外分光光度法測定FLM釋放度方法的建立[1]41-44
• 3.2.1.1 FLM紫外分析方法的建立41-44
• 3.2.1.2 FLM釋放度的測定44
• 3.2.2 HPLC法測定馬來酸氟伏沙明含量的分析方法的建立44-47
• 3.3 FLM處方前研究47-53
• 3.3.1 原料藥的溶解速率47-48
• 3.3.2 原料藥的破壞性試驗48-49
• 3.3.3 與輔料的相容性49-51
• 3.3.4 金屬離子的影響51-52
• 3.3.5 濾膜對FLM吸附性的影響52-53
• 3.4 本章小結(jié)53-54
• 第四章 馬來酸氟伏沙明骨架型緩釋微丸的研制54-66
• 4.1 實驗儀器與材料54
• 4.1.1 實驗儀器54
• 4.1.2 實驗材料54
• 4.2 FLM親水性凝膠骨架微丸的研制54-64
• 4.2.1 制備流程55
• 4.2.2 處方篩選55-59
• 4.2.2.1 粘合劑的選擇55-56
• 4.2.2.2 HPMC型號的選擇56-58
• 4.2.2.3 HPMC用量的考察58
• 4.2.2.4 乳糖用量的考察58-59
• 4.2.3 制備工藝優(yōu)化59-62
• 4.2.3.1 考察指標(biāo)的建立59-60
• 4.2.3.2 正交試驗優(yōu)化工藝60-62
• 4.2.4 微丸制備重復(fù)性考察62-64
• 4.3 微丸緩釋機制的研究64-65
• 4.4 本章小結(jié)65-66
• 第五章 馬來酸氟伏沙明膜控型緩釋微丸的研制66-82
• 5.1 實驗儀器與材料66-67
• 5.1.1 實驗儀器66
• 5.1.2 實驗材料66-67
• 5.2 FLM膜控型緩釋微丸的處方篩選67-74
• 5.2.1 處方單因素67-72
• 5.2.1.1 包衣材料的選擇67-68
• 5.2.1.2 NE 30D用量的選擇68-69
• 5.2.1.3 包衣材料濃度的影響69-70
• 5.2.1.4 抗黏劑用量的選擇70-71
• 5.2.1.5 二氧化鈦用量的選擇71
• 5.2.1.6 致孔劑用量的選擇71-72
• 5.2.2 處方正交優(yōu)化72-74
• 5.3 FLM膜控型緩釋微丸的工藝篩選74-80
• 5.3.1 工藝單因素考察74-78
• 5.3.1.1 NE 30D的熱處理時間的考察74-75
• 5.3.1.2 供液速度75
• 5.3.1.3 轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速75-76
• 5.3.1.4 鼓風(fēng)頻率76-77
• 5.3.1.5 霧化壓力77-78
• 5.3.2 工藝優(yōu)化78-79
• 5.3.3 微丸制備重復(fù)性考察79-80
• 5.4 微丸緩釋機制的研究80-81
• 5.5 本章小結(jié)81-82
• 第六章 馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊的初步穩(wěn)定性考察82-90
• 6.1 實驗儀器與材料82
• 6.1.1 實驗儀器82
• 6.1.2 實驗材料82
• 6.2 FLM骨架微丸與膜控微丸的比較82-83
• 6.3 FLM膜控型微丸穩(wěn)定性考察83-88
• 6.3.1 考察項目的建立83-84
• 6.3.2 影響因素試驗84-87
• 6.3.3 加速試驗87-88
• 6.4 本章小結(jié)88-90
• 結(jié)論90-91
• 參考文獻91-94
• 致謝94-95
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄95-96

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1 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院信息中心 黃勝炎;口服控釋技術(shù)碩果累累[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2009年

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1 劉春憬;馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊的研制[D];青島科技大學(xué);2016年

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本文編號：310263