本文關鍵詞：喹唑啉—嘧啶酮類新型胸苷酸合成酶抑制劑的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：葉酸依賴酶——胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)在脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)合成中起到關鍵作用,而dTMP是DNA合成和修復的必需物質,抑制TS會導致腫瘤細胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修復受阻,從而阻礙腫瘤細胞的擴散與繁殖。因此TS已成為抗腫瘤藥物的重要作用靶點,目前臨床使用的TS抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性且有較強的副作用,因此尋找選擇性高、毒副作用低、不易產(chǎn)生耐藥性的新型TS抑制劑是治療腫瘤的重要途徑。本課題的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮類化合物,用于后續(xù)的活性測定,以期獲得對胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物,本文主要做了以下幾個工作:1 2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成:以2-氨基-6-甲基苯甲酸為原料,經(jīng)過成環(huán)、氧化反應生成了一系列2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸化合物,并優(yōu)化了合成反應條件,使其收率可以達到66%。2 5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物的合成:首先以尿嘧啶為原料,經(jīng)過硝化反應、還原反應合成了5-氨基尿嘧啶,然后溴化芐可以和三種5-取代尿嘧啶生成相應的5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物。同時優(yōu)化了其合成路線,提高了各步反應收率,積累了有關此類化合物合成的寶貴經(jīng)驗。3目標化合物的合成:以前兩部分合成的重要中間體為原料,合成出了以亞甲基相連的目標產(chǎn)物M 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亞甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺鍵相連的目標產(chǎn)物N 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成。合成出的目標化合物M經(jīng)過核磁共振氫譜等手段確認。目前目標化合物M正在處于TS抑制活性的測定中。
【關鍵詞】：胸苷酸合成酶 抑制劑 喹唑啉酮 嘧啶酮
【學位授予單位】：青島科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-10
• 第一章 緒論10-26
• 1.1 腫瘤的防治10-11
• 1.2 抗腫瘤藥物及其分類11-16
• 1.2.1 細胞毒類12-14
• 1.2.2 單抗體類14-15
• 1.2.3 激素類藥物15-16
• 1.2.4 其他類16
• 1.3 胸苷酸合成酶抑制劑16-24
• 1.3.1 嘧啶類似物18-19
• 1.3.2 經(jīng)典葉酸類似物19-20
• 1.3.3 非經(jīng)典葉酸類似物20-21
• 1.3.4 具有獨特結構的胸苷酸合成酶抑制劑21
• 1.3.5 具有雙重抑制活性的胸苷酸合成酶抑制劑21-24
• 1.4 課題研究的意義、內容及創(chuàng)新點24-26
• 1.4.1 課題研究的意義24
• 1.4.2 課題研究的內容24
• 1.4.3 課題研究的創(chuàng)新點24-26
• 第二章 喹唑啉酮類衍生物的合成26-46
• 2.1 喹唑啉酮衍生物的逆合成分析26-28
• 2.1.1 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸類化合物的逆合成分析26-27
• 2.1.2 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮類化合物的逆合成分析27-28
• 2.2 喹唑啉酮類衍生物的主要反應機理28-33
• 2.2.1 5-甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成機理28-29
• 2.2.2 2,5-二甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成機理29
• 2.2.3 2-氨基5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成機理29-30
• 2.2.4 2-乙基5甲基苯并VA嗪4酮的合成機理30
• 2.2.5 2-乙基5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成機理30-31
• 2.2.6 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的合成機理31-32
• 2.2.7 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成機理32-33
• 2.3 實驗試劑及儀器33-34
• 2.3.1 儀器33
• 2.3.2 試劑33-34
• 2.4 實驗部分34-38
• 2.4.1 2-取代5甲基-3（4H）喹唑啉4酮類化合物的合成34-35
• 2.4.2 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的合成35-37
• 2.4.3 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成37-38
• 2.5 實驗結果與討論38-45
• 2.5.1 2-取代5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮類化合物的實驗分析38-42
• 2.5.2 4-氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的實驗分析42-44
• 2.5.3 5,5-二溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的實驗分析44-45
• 2.6 本章小結45-46
• 第三章 尿嘧啶類化合物的合成46-60
• 3.1 尿嘧啶類化合物的逆合成分析46-47
• 3.1.1 5-取代3芐基尿嘧啶類化合物的逆合成分析46-47
• 3.1.2 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的逆合成分析47
• 3.2 尿嘧啶類化合物的反應機理47-50
• 3.2.1 5-硝基尿嘧啶的合成機理47-48
• 3.2.2 5-氨基尿嘧啶的合成機理48-49
• 3.2.3 5-取代3芐基尿嘧啶的合成機理49
• 3.2.4 5-羥甲基尿嘧啶的合成機理49-50
• 3.2.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成機理50
• 3.2.6 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的合成機理50
• 3.3 實驗試劑及儀器50-52
• 3.3.1 儀器50-51
• 3.3.2 試劑51-52
• 3.4 實驗部分52-55
• 3.4.1 3-芐基尿嘧啶的合成52
• 3.4.2 5-硝基3芐基尿嘧啶的合成52
• 3.4.3 5-氨基3芐基尿嘧啶的合成52-53
• 3.4.4 5-羥甲基尿嘧啶的合成53-54
• 3.4.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成54
• 3.4.6 乙炔鈉的制備54-55
• 3.4.7 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的探索55
• 3.5 實驗結果與討論55-59
• 3.5.1 5-硝基的實驗分析55
• 3.5.2 5-氨基尿嘧啶的實驗分析55-56
• 3.5.3 3-芐基尿嘧啶的實驗分析56
• 3.5.4 5-羥甲基尿嘧啶的實驗分析56-58
• 3.5.5 乙炔的實驗分析58-59
• 3.5.6 乙炔鈉的實驗分析59
• 3.6 本章小結59-60
• 第四章喹唑啉-嘧啶酮類化合物的合成及探索60-67
• 4.1 目標化合物的的逆合成分析60-61
• 4.2 目標化合物的主要反應機理61-62
• 4.2.1 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮的反應機理61-62
• 4.2.2 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的反應機理62
• 4.3 實驗試劑及儀器62-63
• 4.3.1 儀器62-63
• 4.3.2 試劑63
• 4.4 實驗部分63-64
• 4.4.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮的合成63-64
• 4.4.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成64
• 4.5 實驗結果與討論64-65
• 4.5.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮合成的實驗分析64-65
• 4.5.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮合成的實驗分析65
• 4.6 本章小結65-67
• 全文結論與展望67-69
• 參考文獻69-73
• 附錄73-90
• 致謝90-92
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文92-93

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