本文關(guān)鍵詞：新型二芳基吡啶類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：HIV-1非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(High active antiretroviral therapy, HAART)的重要組成部分。新型高效、低毒、抗耐藥并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的NNRTIs的研究是抗HIV藥物研發(fā)的重要方向。通過大量NNRTIs/RT復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析及分子模擬表明,NNRTIs大多具有疏水作用區(qū)、氫鍵作用區(qū)和P236附近可容納區(qū)三個(gè)基本藥效團(tuán)特征。本論文在對(duì)二芳基嘧啶(DAPY)類NNRTIs的構(gòu)效關(guān)系和其與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)結(jié)合模式研究的基礎(chǔ)上,利用生物電子等排原理將經(jīng)典DAPY的嘧啶環(huán)替換成吡啶,同時(shí)在吡啶環(huán)的2位引入氨基,用來與氨基酸K101或K103形成氫鍵。保持DAPY類右側(cè)優(yōu)勢(shì)基團(tuán)4-氰基苯胺不變,使其伸入P236附近的可容納區(qū)域內(nèi),左側(cè)苯環(huán)與吡啶環(huán)采用O或N原子連接,來保持分子的柔性。在左側(cè)苯環(huán)的2,4和6位引入不同的取代基,進(jìn)一步探討構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)了第一系列2-硝基/氨基二芳基吡啶化合物衍生物。最新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究表明,NNRTIs的進(jìn)入通道(Entrance channel)位于NNIBP的底部,跨過L100、K101、E138和V179等氨基酸殘基與溶劑界面相通,可作為與NNRTIs作用的第四個(gè)區(qū)域。針對(duì)該通道的結(jié)構(gòu)特征對(duì)現(xiàn)有NNRTIs進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是提高抗病毒活性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的新途徑。基于NNIBP進(jìn)入通道的結(jié)構(gòu)適配性要求,采用分子雜合策略將DAPY類和吲哚芳基砜(IASs)類化合物的優(yōu)勢(shì)片段進(jìn)行重新組合,保留DAPY類化合物的三取代的苯氧基和對(duì)氰基苯胺部分,同時(shí)保留連接右側(cè)對(duì)氰基苯胺和中心嘧啶環(huán)的NH基團(tuán)。引入IASs類化合物的N上帶有取代基的胺甲酰基作用于進(jìn)入通道,設(shè)計(jì)了第二系列二芳基毗啶酰胺類衍生物。二芳基吡啶酰胺類化合物B-5b5和B-5b9對(duì)HIV-1野生株的抑制活性ECso值分別為29 nM和56 nM,抑制K103N+Y181C雙突變株的EC50值分別為6.1μM和10.1 μM。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)丙-2-炔-1-基和烯丙基等含有π-電子的取代基為優(yōu)勢(shì)基團(tuán),對(duì)化合物的抗突變活性有利。同時(shí),近期報(bào)道了一系列2-甲酰胺N上帶有雜環(huán)取代的吲哚芳基砜類NNRTIs,對(duì)HIV-1野生株和突變株均有納摩爾水平的抑制活性。受此啟發(fā),利用CuAAC點(diǎn)擊化學(xué)在B-5b5的末端炔處衍生引入含有π-電子的三氮唑雜環(huán),并通過結(jié)構(gòu)多樣的取代基的引入,繼續(xù)探NNIBP進(jìn)入通道處的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)了第三系列三氮唑二芳基吡啶酰胺類化合物。2-硝基/氨基二芳基吡啶化合物系列化合物的合成以3-氨基-5-溴吡啶為起始原料,通過酰化保護(hù)氨基、硝化、脫保護(hù)基后得到2-硝基-3-氨基-5-溴吡啶。利用Buchwald-Hartwig C-N偶聯(lián)得到關(guān)鍵中間體2-硝基-3-(4-氰基苯基)-5-溴吡啶,通過Ullmann縮合反應(yīng)或Buchwald-Hartwig C-N將Br用苯酚或苯胺取代得到產(chǎn)物A-5a1-10和A-5b1-2,將化合物A-5a1-9的硝基還原后得到目標(biāo)產(chǎn)物A-6a1-9。二芳基吡啶酰胺類化合物的合成以丙酮二羧酸二乙酯為原料,通過環(huán)合、氯化后得到2,4-二氯煙酸乙酯,苯酚取代4位的氯后,利用Buchwald-HartwigC-N偶聯(lián)在2位引入對(duì)氰基苯胺。利用三甲基鋁活化胺基后,將酯基胺解得到目標(biāo)產(chǎn)物B-5a1-11和B-5b11。通過疊氮取代基與B-5b5的"Click"反應(yīng)得到三氮唑二芳基吡啶酰胺化合物C-3a1-14和C-3a1-9。共合成得到66個(gè)目標(biāo)化合物,化合物的結(jié)構(gòu)通過MS、1 H-NMR和13C-NMR確證。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗HIV活性和RT抑制活性測(cè)試。2-硝基/氨基二芳基吡啶化合物類大部分化合物抑制HIV-1野生株的活性在微摩爾到亞微摩爾水平,EC5o值在0.042-4.41μM的范圍內(nèi)。4個(gè)化合物的活性要好于對(duì)照藥物奈韋拉平,化合物A-5b2(ECso=0.042μM,SI=3963)的活性是奈韋拉平的6倍。通過對(duì)活性數(shù)據(jù)的對(duì)比發(fā)現(xiàn),左側(cè)苯環(huán)與中心環(huán)用N連接的化合物的活性要好于O連接的化合物。2-氨基化合物A-6a1-9的活性要好于2-硝基化合物A-5a1-9。2-硝基A-5a系列化合物中,R2為甲基時(shí),R1取代基的活性順序?yàn)椋篊H3ClHCNBr;2-氨基A-6a系列化合物中,R2為甲基時(shí),R1取代基的活性順序?yàn)椋篊NCH3ClHBr,兩者順序基本一致。RT活性結(jié)果顯示大部分2-硝基／氨基二芳基吡啶化合物化合物的RT抑制活性超過奈韋拉平,化合物A-6a3(IC50=0.052μM)對(duì)RT的抑制活性與對(duì)照藥依法韋侖相當(dāng),是奈韋拉平的45倍。二芳基吡啶酰胺系列化合物大部分有中等(B-5a6:EC50=4.54 μM,B-5a8: EC50=3.1μM,B-5a3:EC50=1.74μM)到高(EC50=0.027-0.85 μM的抗HIV-1活性,活性最好的化合物B-5b11抑制野生HIV-1的EC50值為27 nM,是奈韋拉平的11倍、是地拉韋定的24倍。活性對(duì)比發(fā)現(xiàn)左側(cè)為三甲基苯酚的化合物的活性要好于相對(duì)應(yīng)的2,6-二甲基-4-氰基酚的化合物,酰胺N上取代基中,含有π-電子的取代基(炔丙基烯丙基2-氰基乙基)為優(yōu)勢(shì)基團(tuán),B-5b5抑制HIV-1野生株的活性為29 nM,抑制K103N+Y181C雙突變株的EC50值為6.1μM。在所測(cè)試的22個(gè)二芳基吡啶酰胺類化合物中,有8個(gè)化合物對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性超過對(duì)照藥物奈韋拉平NVP,3個(gè)化合物的RT酶抑制活性與對(duì)照藥物依法韋侖EFV相當(dāng)。其中,化合物B.5b11(IC50=0.02μM)的酶抑制活性與依法韋侖相同,是奈韋拉平的31倍。二芳基吡啶酰胺類化合物對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的順序和構(gòu)效關(guān)系與細(xì)胞活性順序和構(gòu)效關(guān)系高度一致。三氮唑二芳基毗啶酰胺化合物抗HIV活性和RT抑制活性正在測(cè)試中�？傊�,本論文在先導(dǎo)化合構(gòu)效關(guān)系和先導(dǎo)化合物與RT結(jié)合模式研究的基礎(chǔ)上,通過生物電子等排和基于晶體疊合的分子雜合策略設(shè)計(jì)了新型的二芳基吡啶類NNRTIs。合成得到的目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過MS、1H-NMR和13C-NMR確證。通過活性測(cè)試得到了多個(gè)對(duì)HIV-1野生株和K103N+Y181C雙突變株有良好抑制活性的化合物。為今后NNRTIs的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和基于NNIBP進(jìn)入通道的NNRTIs的設(shè)計(jì)與優(yōu)化提供了參考信息。
【關(guān)鍵詞】：艾滋病 HIV-1 非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 二芳基吡啶衍生物 NNIBP進(jìn)入通道
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 中文摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 符號(hào)說明15-16
• 第一章 前言16-38
• 第一節(jié) HIV-1病毒與其抑制劑16-21
• 1. HIV-1病毒的結(jié)構(gòu)16-18
• 2. HIV-1病毒的生命周期18
• 3. HIV-1抑制劑18-21
• 第二節(jié) HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)構(gòu)、功能及NNRTIs21-38
• 1. HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)構(gòu)和功能21-22
• 2. NNRTIs的作用機(jī)制22-24
• 3. HIV-1 NNRTIs的研究進(jìn)展(2014-2015)24-38
• 第二章 2-硝基/氨基二芳基吡啶類NNRTIs的設(shè)計(jì)、合成和活性研究38-58
• 第一節(jié) 2-硝基/氨基二芳基吡啶類化合物的設(shè)計(jì)38-39
• 第二節(jié) 2-硝基/氨基二芳基吡啶類化合物的合成39-52
• 1. 目標(biāo)化合物的合成路線39-40
• 2. 目標(biāo)化合物的制備40-50
• 3. 合成實(shí)驗(yàn)討論及化合物光譜特征50-52
• 第三節(jié) 2-硝基/氨基二芳基吡啶化合物抗HIV活性測(cè)試52-58
• 1. 目標(biāo)化合物體外抗HIV細(xì)胞活性測(cè)試52-55
• 2. 目標(biāo)化合物RT抑制活性測(cè)試55-58
• 第三章 靶向于NNIBP進(jìn)入通道的二芳基吡啶酰胺類NNRTIs的設(shè)計(jì)、合成和活性研究58-96
• 第一節(jié) 二芳基吡啶酰胺類化合物的設(shè)計(jì)、合成和活性研究58-80
• 1. 二芳基吡啶酰胺類化合物的設(shè)計(jì)58-60
• 2. 二芳基吡啶酰胺類化合物的合成60-76
• 2.1. 目標(biāo)化合物的合成路線60-61
• 2.2. 目標(biāo)化合物的制備61-75
• 2.3. 合成實(shí)驗(yàn)討論及化合物光譜特征75-76
• 3. 二芳基吡啶酰胺類化合物抗HIV活性測(cè)試76-80
• 3.1. 目標(biāo)化合物體外抗HIV細(xì)胞活性測(cè)試76-79
• 3.2. 目標(biāo)化合物RT抑制活性測(cè)試79-80
• 第二節(jié) 三氮唑二芳基吡啶酰胺類化合物的設(shè)計(jì)、合成和活性研究80-96
• 1. 三氮唑二芳基吡啶酰胺類化合物的設(shè)計(jì)80-81
• 2. 三氮唑二芳基吡啶酰胺類化合物的合成81-95
• 2.1. 目標(biāo)化合物的合成路線81
• 2.2. 目標(biāo)合物的制備81-95
• 2.3. 化合物光譜特征95
• 3. 三氮唑二芳基吡啶酰胺類化合物抗HIV活性測(cè)試95-96
• 第四章 總結(jié)與展望96-98
• 1. 總結(jié)96-97
• 2. 展望97-98
• 參考文獻(xiàn)98-105
• 致謝105-106
• 攻讀碩士研究生期間發(fā)表的論文106-107
• 附錄：化合物圖譜107-182
• 附件182

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 展鵬;李瀟;康東偉;劉新泳;;抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)新策略:多靶點(diǎn)及多價(jià)態(tài)結(jié)合配體[J];中國藥物化學(xué)雜志;2013年05期

  本文關(guān)鍵詞：新型二芳基吡啶類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：306399