本文關(guān)鍵詞：圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥帕瑞昔布鈉的合成及工藝優(yōu)化，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：手術(shù),是外科的主要治療方法,其是一種破壞組織完整性,或使完整性受到破壞的組織復(fù)原的操作。在手術(shù)治療中,最常見的不良反應(yīng)就是疼痛。術(shù)后疼痛不僅給患者帶來很大的治療痛苦,還可以引起患者血壓和心率等多種不良變化。由于術(shù)后疼痛對患者預(yù)后造成的不良影響,逐漸得到臨床的重視,并且與呼吸、體溫、脈搏、血壓共同被醫(yī)學(xué)界界定為維系機體正�；顒拥奈宕笊w征。對術(shù)后疼痛的有效治療在臨床中具有重大意義。帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium),系美國法瑪西亞(Pharmacia)公司研發(fā)的特異性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑,是首個可靜脈給藥和肌肉注射的COX-2抑制劑。該藥于2002年3月在丹麥?zhǔn)紫全@得批準(zhǔn)后上市,隨后于捷克共和國和荷蘭也獲得批準(zhǔn)上市。2002年4月在所有15個歐盟國家以及挪威和冰島獲得授權(quán)上市。2004年12月帕瑞昔布鈉在臺灣獲得批準(zhǔn)上市。2008年3月在我國上市。帕瑞昔布鈉作為伐地昔布的可溶性前體藥物,可以通過靜脈或者肌肉注射給藥,在肝臟水解,迅速轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的伐地昔布,特異性抑制COX-2,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,還可防止中樞和外周敏化,用于超前鎮(zhèn)痛。帕瑞昔布鈉單次靜注或肌注20mg,在體內(nèi)快速并幾乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布和丙酸,血漿半衰期約為22分鐘,伐地昔布分別于注射后約30分鐘或1小時達(dá)到峰濃度,主要在肝臟內(nèi)消除,少于5%的伐地昔布通過尿液以原型形式排泄。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后,伐地昔布的消除半衰期(t1/2)約為8小時。帕瑞昔布在治療術(shù)后疼痛上的療效,已經(jīng)在多種類型的手術(shù)中得到證實,其效果確切并且安全性高,可注射給藥,已廣泛應(yīng)用于臨床。為提高產(chǎn)品質(zhì)量,并降低成本,本文通過大量實驗,對帕瑞昔布鈉的合成路線進(jìn)行了選擇,并對其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,終產(chǎn)品質(zhì)量與原研品一致。相關(guān)雜質(zhì)合成、分析以及制劑工作正在研究當(dāng)中。1、帕瑞昔布鈉的合成路線選擇作者通過大量文獻(xiàn)調(diào)研和實驗研究,選擇并改進(jìn)了一條反應(yīng)路線。該路線以二苯乙酮為起始原料,經(jīng)縮合,環(huán)合,脫水,磺胺化,丙�；�,成鹽等一系列反應(yīng),得到終產(chǎn)物。所得終產(chǎn)物及其主要中間體均經(jīng)HPLC、1H-NMR、13C-NMR、IR等進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。2、帕瑞昔布鈉的合成工藝優(yōu)化本文對合成工藝進(jìn)行了考察研究。作者分別對影響反應(yīng)結(jié)果的各個因素進(jìn)行探討,并對各步反應(yīng)過程及后處理進(jìn)行優(yōu)化評價研究,確定了最適宜的工藝條件,使合成工藝簡便、易操作、質(zhì)量可控。合成4,5-二氫-5-甲基-3,4-二苯基-5-異惡唑醇時,使用二異丙基氨基鋰作催化劑,反應(yīng)條件溫和,安全可靠;合成5-甲基-3,4-二苯基-5-異惡唑時,使用TFA為催化劑,收率較硫酸為催化劑提高約20%;合成伐地昔布時,通過對工藝參數(shù)及精制溶劑的考察,使該關(guān)鍵中間體收率提高近一倍,單個雜質(zhì)小于0.1%;合成帕瑞昔布時,確定使用酸催化反應(yīng),使用丙酮-水精制,提高了反應(yīng)收率,并保證了關(guān)鍵中間體質(zhì)量。3、結(jié)論本文重新設(shè)計了反應(yīng)路線,并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。使改進(jìn)后的方法操作簡便、反應(yīng)溫和、安全,成本適中,實現(xiàn)了中間體質(zhì)量可控,適合工業(yè)化生產(chǎn)。該路線總收率達(dá)到24.20%,終產(chǎn)品純度達(dá)到99.98%,總雜質(zhì)小于10‰,單個雜質(zhì)小于1‰,質(zhì)量與原研品一致。該結(jié)果為后續(xù)研究工作奠定了堅實基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：圍手術(shù)期 鎮(zhèn)痛 COX-2抑制劑 帕瑞昔布鈉 合成 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 序言11-19
• 1.1 術(shù)后疼痛11-13
• 1.1.1 超前鎮(zhèn)痛(preemptive analgesia)12-13
• 1.3 圍術(shù)期超前鎮(zhèn)痛藥帕瑞昔布鈉13-18
• 1.3.1 帕瑞昔布鈉概況13
• 1.3.2 帕瑞昔布鈉的適應(yīng)癥及注意事項13-14
• 1.3.3 帕瑞昔布鈉的藥理作用14-15
• 1.3.4 帕瑞昔布鈉藥代動力學(xué)15-16
• 1.3.5 帕瑞昔布鈉的臨床應(yīng)用16-17
• 1.3.6 帕瑞昔布鈉的市場情況17
• 1.3.7 帕瑞昔布鈉的國內(nèi)外申報和生產(chǎn)情況17-18
• 1.3.8 帕瑞昔布鈉的專利情況18
• 1.4 本課題的選題意義及研究前景18-19
• 第二章 帕瑞昔布鈉的合成工藝研究19-35
• 2.1 實驗儀器、試劑及原料19-21
• 2.1.1 實驗儀器設(shè)備19-20
• 2.1.2 實驗試劑與原料20-21
• 2.2 帕瑞昔布鈉合成工藝研究21-27
• 2.2.1 帕瑞昔布鈉合成路線的選擇21-26
• 2.2.1.1 合成路線一21-22
• 2.2.1.2 合成路線二22-23
• 2.2.1.3 合成路線三23-24
• 2.2.1.4 合成路線四24-25
• 2.2.1.5 合成路線五25-26
• 2.2.2 帕瑞昔布鈉合成路線的確定26-27
• 2.3 帕瑞昔布鈉的合成27-35
• 2.3.1 1,2-二苯乙酮肟(2)的合成27-28
• 2.3.2 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氫異惡唑5醇(3)的合成28-30
• 2.3.3 5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(4)的合成30-31
• 2.3.4 伐地昔布(5)的合成31-32
• 2.3.5 帕瑞昔布(6)的合成32-33
• 2.3.6 帕瑞昔布鈉(7)的合成33-35
• 第三章 結(jié)果與討論35-53
• 3.1 1,2-二苯乙酮肟(2)的合成工藝研究35-38
• 3.1.1 反應(yīng)機理35
• 3.1.2 溶劑的影響35-36
• 3.1.3 反應(yīng)溫度的影響36-37
• 3.1.4 原料配比的影響37
• 3.1.5 后處理注意事項37-38
• 3.2 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氫異惡唑5醇(3)的合成工藝研究38-41
• 3.2.1 反應(yīng)機理38-39
• 3.2.2 溶劑的影響39
• 3.2.3 反應(yīng)溫度的影響39-40
• 3.2.4 原料配比的影響40-41
• 3.2.5 提純?nèi)苊降挠绊?/span>41
• 3.3 5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(4)的合成工藝研究41-44
• 3.3.1 反應(yīng)機理41-42
• 3.3.2 催化劑的影響42
• 3.3.3 反應(yīng)溫度的影響42-43
• 3.3.4 反應(yīng)時間的影響43-44
• 3.4. 伐地昔布(5)的合成工藝研究44-47
• 3.4.1 反應(yīng)機理44-45
• 3.4.2 反應(yīng)溫度的影響45-46
• 3.4.3 氯磺化反應(yīng)后冰中水解溶劑的影響46-47
• 3.4.4 精制溶劑的影響47
• 3.5 帕瑞昔布(6)的合成工藝研究47-50
• 3.5.1 反應(yīng)機理48
• 3.5.2 催化劑的影響48-49
• 3.5.3 反應(yīng)溫度的影響49
• 3.5.4 精制溶劑的影響49-50
• 3.6 帕瑞昔布鈉(7)的合成工藝研究50-51
• 3.6.1 反應(yīng)機理50-51
• 3.6.2 反應(yīng)溫度的影響51
• 3.6.5 成鹽注意事項51
• 3.7 本章小結(jié)51-53
• 第四章 后續(xù)研究部分53-57
• 4.1 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)53-54
• 4.2 部分雜質(zhì)合成方案54-55
• 4.3 中試放大研究55-56
• 4.4 本章小結(jié)56-57
• 第五章 結(jié)論57-59
• 參考文獻(xiàn)59-63
• 附錄 帕瑞昔布鈉及其中間體相關(guān)圖譜63-77
• 致謝77-79
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文目錄79-80

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本文編號：305599