本文關(guān)鍵詞：甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的制備及其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甲磺酸雷沙吉蘭(RM,Rasagiline mesylate)為B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可抑制MAO-B對(duì)多巴胺的水解,使中樞多巴胺含量升高,故在臨床可用于帕金森綜合征的治療。目前,RM上市劑型有片劑、膠囊劑等,但因其肝臟首過(guò)效應(yīng)顯著,生物利用率低,且進(jìn)入腦組織藥量少,影響其臨床療效。人鼻腔黏膜總表面積大,鼻粘膜動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管及毛細(xì)淋巴管交織成網(wǎng)狀,上皮細(xì)胞下層血管十分豐富,使藥物迅速吸收進(jìn)入體循環(huán),且可避免肝臟首過(guò)效應(yīng),同時(shí),鼻腔給藥還具有向腦內(nèi)靶向遞藥的特性,因而鼻腔給藥是一些中樞系統(tǒng)疾病治療藥物的理想給藥途徑之一。綜上所述,本文擬研制甲磺酸雷沙吉蘭的鼻用凝膠劑,以期達(dá)到吸收起效快、生物利用度高、具有一定腦靶向性、使用方便的目的。本文將從藥物制劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度及鼻黏膜纖毛毒性等方面對(duì)RM鼻用凝膠劑進(jìn)行了較為深入的研究。第一章為RM鼻用凝膠劑的處方前研究,建立了精密度高、準(zhǔn)確度好、專屬性強(qiáng)的甲磺酸雷沙吉蘭HPLC測(cè)定方法,并進(jìn)行了藥物溶液的化學(xué)穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等與藥物制劑學(xué)有密切關(guān)聯(lián)的研究。在考察了pH值對(duì)藥物溶液化學(xué)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,結(jié)果表明,在pH5.0時(shí),RM幾乎不降解;當(dāng)pH≥5.0時(shí),隨pH升高,RM的降解百分率逐漸增加。在RM油水分配系數(shù)的測(cè)定實(shí)驗(yàn)中,RM在正辛醇-水系統(tǒng)中的P值為0.31;在正辛醇-緩沖液系統(tǒng)中,在pH6.0時(shí),RM的P值遠(yuǎn)小于1,當(dāng)pH6.0時(shí),隨著pH值增加,藥物的P值顯著增加。第二章中結(jié)合RM的理化性質(zhì)與人鼻腔生理環(huán)境特點(diǎn),對(duì)RM鼻用凝膠劑的處方組成及制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。確定了以丙二醇作為保濕劑,尼泊金乙酯為防腐劑,采用正交試驗(yàn)優(yōu)化處方組成,最終確定了RM鼻用凝膠劑最佳處方為:0.5%(w/w)的主藥,0.4%的卡波姆940,20%的丙二醇,0.05%的尼泊金乙酯,制劑pH值為6.5。并依照該處方及制備工藝,制備了3批藥物凝膠劑樣品;建立了RM鼻用凝膠劑中RM及尼泊金乙酯的含量分析方法并進(jìn)行了該制劑的質(zhì)量研究。第三章對(duì)RM鼻用凝膠劑的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察。依照《中國(guó)藥典》2015年版“凝膠劑”項(xiàng)下的相關(guān)要求,考察了高溫及光照條件下藥物凝膠劑的化學(xué)穩(wěn)定性。通過(guò)檢查制劑的外觀、pH值、藥物及防腐劑的含量、相關(guān)物質(zhì)以及凝膠劑釋藥等試驗(yàn),結(jié)果表明,高溫及光照條件對(duì)制劑的影響較小,故該制劑可在常規(guī)條件下保存。第四章對(duì)RM鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)以及生物利用度進(jìn)行了研究。首先建立了HPLC法測(cè)定RM在大鼠血漿中藥物濃度的方法,以灌胃給藥作為對(duì)照,測(cè)定RM鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度(Fr),結(jié)果鼻腔給藥和灌胃給藥的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:Tmax為(3.29±0.76)min和(9.29±3.45)min,Cmax為(18.70±10.11)μg·mL-1和(9.35±4.71)μg·mL-1,AUC0-∞為(7.44±1.02)μg·h·mL-1和(10.33±2.23)μg·h·mL-1,Fr為974.34%。結(jié)果表明,與灌胃給藥相比較,RM鼻用凝膠劑達(dá)峰時(shí)間(Tmax)顯著減小,生物利用度顯著提高。第五章對(duì)RM鼻用凝膠劑的纖毛毒性進(jìn)行了考察,采用蟾蜍上顎黏膜模型離體法與在體法評(píng)價(jià)其纖毛毒性。分別考察了全處方RM凝膠劑、僅含有藥物的凝膠以及僅含尼泊金乙酯的凝膠的纖毛毒性。結(jié)果表明,全處方RM凝膠、僅含有藥物的凝膠以及僅含有尼泊金乙酯的凝膠均具有一定的纖毛毒性,但該毒性是可逆的。
【關(guān)鍵詞】：甲磺酸雷沙吉蘭 鼻用凝膠劑 質(zhì)量評(píng)價(jià) 化學(xué)穩(wěn)定性 藥代動(dòng)力學(xué) 鼻黏膜纖毛毒性
【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R96
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 前言9-11
• 第一章 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的處方前研究11-19
• 1 試藥與儀器11
• 2 方法與結(jié)果11-18
• 2.1 甲磺酸雷沙吉蘭HPLC含量測(cè)定方法的建立11-15
• 2.2 pH值對(duì)甲磺酸雷沙吉蘭溶液化學(xué)穩(wěn)定性的影響15-16
• 2.3 甲磺酸雷沙吉蘭油水分配系數(shù)的測(cè)定16-18
• 3 本章小結(jié)18-19
• 第二章 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的處方與制備工藝及質(zhì)量評(píng)價(jià)19-36
• 1 試藥與儀器19
• 2 方法與結(jié)果19-36
• 2.1 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠的處方篩選19-26
• 2.2 制備工藝研究26
• 2.3 質(zhì)量研究26-36
• 3 本章小結(jié)36
• 第三章 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的初步化學(xué)穩(wěn)定性研究36-40
• 1 試藥與儀器36-37
• 2 方法與結(jié)果37-40
• 2.1 檢查指標(biāo)與檢查方法37
• 2.2 高溫試驗(yàn)37-38
• 2.3 強(qiáng)光照試驗(yàn)38-40
• 3 本章小結(jié)40
• 第四章 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究40-51
• 1 實(shí)驗(yàn)材料40-41
• 1.1 儀器與試藥40-41
• 1.2 動(dòng)物41
• 2 方法及結(jié)果41-50
• 2.1 甲磺酸雷沙吉蘭體內(nèi)分析方法的建立41-45
• 2.2 灌胃給藥方案及血藥濃度的測(cè)定45-46
• 2.3 灌胃給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算46-47
• 2.4 鼻腔給藥方案及血藥濃度的測(cè)定47-49
• 2.5 鼻腔給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算49
• 2.6 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析49-50
• 3 本章小結(jié)50-51
• 第五章 甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的鼻黏膜纖毛毒性評(píng)價(jià)51-54
• 1 實(shí)驗(yàn)材料51
• 1.1 試藥與儀器51
• 1.2 動(dòng)物51
• 2 方法與結(jié)果51-53
• 2.1 供試品樣品配制51
• 2.2 蟾蜍上顎離體法評(píng)價(jià)纖毛毒性51-52
• 2.3 蟾蜍上顎在體法評(píng)價(jià)纖毛毒性52-53
• 3 本章小結(jié)53-54
• 全文結(jié)論54-55
• 討論55-58
• 參考文獻(xiàn)58-60
• 文獻(xiàn)綜述60-74
• 參考文獻(xiàn)70-74
• 中英文縮略表74-75
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文獻(xiàn)及科研情況75-76
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷76-77
• 致謝77

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本文編號(hào)：298569