本文關(guān)鍵詞：三靶點(diǎn)抗RA化合物設(shè)計、合成與活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一種難治性的自身免疫疾病,累及患者全身多個關(guān)節(jié),困擾著全球約1%的人口,藥物是RA治療的主要途徑。目前市場上治療RA的藥物主要分為三類,即非甾體抗炎藥、改變病情抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素。隨著人們對RA發(fā)病機(jī)制的深入了解,相繼開發(fā)了一些生物制劑,如TNF-a阻斷劑、IL-1受體拮抗劑、B細(xì)胞單抗以及T細(xì)胞共刺激阻斷劑,都能有效緩解RA患者的病情。不過這類藥物存在分子量大、不易口服、易引發(fā)免疫原性、價格昂貴等缺點(diǎn),無法普遍應(yīng)用于臨床。脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)被科學(xué)家們認(rèn)為是治療RA的潛力靶標(biāo),我們課題組近年致力于發(fā)展新型小分子Syk抑制劑,以期能獲得緩解RA病情的候選藥物。受到羅氏公司開發(fā)的嘧啶并噻唑二胺類小分子Syk抑制劑的啟發(fā),本論文用脂肪環(huán)替換噻唑環(huán),設(shè)計了嘧啶并環(huán)戊烯二胺(1,A01-A21)和5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶二胺(B01-B18)兩類新骨架結(jié)構(gòu),共合成了40個新結(jié)構(gòu)目標(biāo)衍生物。激酶抑制活性測試結(jié)果顯示,部分化合物不僅具有Syk抑制活性,同時還具有血小板衍生生長因子受體-a(Platelet-derived growth factor receptor a, PDGFR-a)和干細(xì)胞生長因子受體c-Kit的抑制活性。據(jù)文獻(xiàn)報道,PDGFR-a和c-Kit兩種激酶在RA疾病發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,是治療RA的潛在靶點(diǎn)�；诖�,本論文設(shè)計并合成了40個全新結(jié)構(gòu)的衍生物(1, A01-A21, B01-B18),并對所有衍生物都進(jìn)行了Syk抑制活性測試；部分化合物進(jìn)行PDGFR-a和c-Kit抑制活性的測試。結(jié)果表明：對于Syk靶點(diǎn),IC5010μM的化合物有1個,10 μMIC5025 μM的化合物有11個；有3個化合物同時具有Syk和PDGFR-α的抑制活性；有4個化合物同時具有Syk和c-Kit的抑制活性。化合物B06和B11同時具有Syk/PDGFR-a/c-Kit三靶點(diǎn)的抑制活性�；赟yk靶點(diǎn)激酶抑制活性結(jié)果,本論文進(jìn)一步總結(jié)歸納了兩類骨架化合物的構(gòu)效關(guān)系,為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)和指導(dǎo)。此外,我們還挑選了幾個激酶抑制活性較好的化合物進(jìn)行了細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)。在滑膜細(xì)胞和肥大細(xì)胞活性測試實(shí)驗(yàn)中,化合物B11表現(xiàn)出較好的細(xì)胞增殖抑制活性,對滑膜細(xì)胞和肥大細(xì)胞的IC50分別為3.21μM和2.03 μM,并且該化合物能有效地抑制相應(yīng)細(xì)胞中與RA發(fā)病相關(guān)的分泌因子的分泌,表現(xiàn)出較好的抗RA藥效。本論文首次發(fā)現(xiàn)了一個具有Syk/PDGFR-a/c-Kit三靶點(diǎn)激酶抑制活性的新穎先導(dǎo)化合物B11,考慮到該化合物在細(xì)胞水平上良好的活性結(jié)果,可作為多功能抗RA先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入開發(fā)。
【關(guān)鍵詞】：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 脾酪氨酸激酶 三靶點(diǎn)抑制劑 嘧啶并脂肪環(huán)
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 前言10-21
• 1.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎10
• 1.2 RA的發(fā)病機(jī)制10-13
• 1.3 RA的治療現(xiàn)狀13-15
• 1.3.1 藥物治療13-14
• 1.3.2 外科手術(shù)治療14
• 1.3.3 免疫凈化14
• 1.3.4 身體鍛煉14-15
• 1.4 RA治療的新方向15
• 1.5 蛋白激酶PK15-16
• 1.6 非受體酪氨酸激酶16-18
• 1.6.1 Syk16-18
• 1.7 受體酪氨酸激酶18-20
• 1.7.1 KIT激酶18-19
• 1.7.2 PDGFR19-20
• 1.8 多靶點(diǎn)抑制劑20-21
• 第2章 三靶點(diǎn)抑制劑的設(shè)計與合成21-26
• 2.1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)21-22
• 2.2 化合物的設(shè)計22-23
• 2.3 化合物的合成23-25
• 2.4 化合物的理化性質(zhì)測試25-26
• 第3章 目標(biāo)化合物的活性研究26-37
• 3.1 體外激酶抑制活性的測試實(shí)驗(yàn)26-27
• 3.1.1 激酶緩沖液(1x)和終止緩沖液的準(zhǔn)備26
• 3.1.2 化合物溶液的準(zhǔn)備26
• 3.1.3 檢測板的準(zhǔn)備26
• 3.1.4 激酶反應(yīng)26-27
• 3.1.5 激酶活性計算27
• 3.2 體外激酶抑制活性的測試結(jié)果27-32
• 3.3 滑膜細(xì)胞增殖抑制的測試實(shí)驗(yàn)32-33
• 3.3.1 細(xì)胞培養(yǎng)32
• 3.3.2 化合物的配制32-33
• 3.3.3 藥物刺激33
• 3.3.4 分泌因子的檢測33
• 3.4 滑膜細(xì)胞增殖抑制的抑制結(jié)果33-34
• 3.5 肥大細(xì)胞(mBMMC)增殖抑制的測試實(shí)驗(yàn)34-35
• 3.5.1 細(xì)胞培養(yǎng)34
• 3.5.2 化合物的配制34
• 3.5.3 藥物刺激34-35
• 3.5.4 分泌因子的檢測35
• 3.6 肥大細(xì)胞(mBMMC)增殖抑制的抑制結(jié)果35-37
• 第4章 三靶點(diǎn)抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究37-39
• 第5章 全文總結(jié)39-41
• 第6章 實(shí)驗(yàn)部分41-61
• 6.1 中間體及目標(biāo)化合物的合成41-61
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 申請專利和發(fā)表論文66-67
• 致謝67-68
• 附錄一68-91
• 附錄二91-130

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