本文關(guān)鍵詞：新型取代胺基酚類化合物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性身心健康的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位于全球女性腫瘤之首并呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì),臨床上迫切需要有效的治療藥物。長(zhǎng)期研究表明,乳腺癌與體內(nèi)雌激素水平和雌激素信號(hào)通路異常有關(guān)。雌激素通過(guò)信號(hào)通路中重要的蛋白雌激素受體(ER)介導(dǎo)發(fā)揮作用,雌激素受體分為僅和p兩種亞型,兩者結(jié)構(gòu)和功能的差別使得選擇性作用于ER并在不同的組織和環(huán)境中表現(xiàn)雌激素激動(dòng)或抑制作用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑應(yīng)運(yùn)而生,成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要手段之一。研究發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物酮康唑具有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)活性,具有潛在的抗乳腺癌活性。前期研究表明,1,2,3-三唑環(huán)和酚羥基是有效的抗腫瘤基團(tuán),本課題通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì),以酮康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物,保留酮康唑母體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,在側(cè)鏈引入1,2,3-三唑環(huán)和具有較好脂水分配系數(shù)的哌嗪,再連接親脂性的取代芳環(huán),設(shè)計(jì)了A系列化合物。參照現(xiàn)有的抗乳腺癌的藥物他莫昔芬等結(jié)構(gòu),結(jié)合A系列化合物活性測(cè)試結(jié)果,設(shè)計(jì)了B、C系列化合物,B、C系列化合物互為對(duì)映異構(gòu)體。以2-氟-4-羥基苯乙酮為原料,通過(guò)芐基保護(hù)、溴取代、縮酮、水解等反應(yīng)得到含有兩個(gè)手性中心的重要中間體,經(jīng)過(guò)柱層析分離得到重要的順式中間體10,通過(guò)親核取代反應(yīng)得疊氮化中間體11,再與中間體2通過(guò)Click反應(yīng)、脫芐基保護(hù)得A系列目標(biāo)化合物。B系列化合物以對(duì)羥基苯乙酸甲酯為起始原料,經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、酯水解、�；弥虚g體21,在左旋樟腦磺內(nèi)酰胺基團(tuán)的誘導(dǎo)下,通過(guò)不對(duì)稱合成,與溴芐發(fā)生親核取代反應(yīng)得手性中間體22,再通過(guò)還原、取代等反應(yīng)得到終產(chǎn)物；采用同樣的路線合成,改用右旋樟腦磺內(nèi)酰胺作為誘導(dǎo)劑,得到與B系列化合物互為對(duì)映異構(gòu)體的C系列化合物。本課題共合成三個(gè)系列共43個(gè)化合物,均通過(guò)1H NMR確證,部分化合物經(jīng)過(guò)13C NMR, MS確證。所有目標(biāo)化合物均為首次報(bào)道。本論文采用MTT法對(duì)合成的43個(gè)化合物進(jìn)行體外生物活性篩選�；衔顱5、B7、B11、B12、C11、C14具有較好的抑制活性,得到了初步構(gòu)效關(guān)系。B、C系列化合物活性較A系列化合物較好；B、C系列化合物側(cè)鏈取代胺的空間位阻越小,越有利于化合物活性提高,且哌嗪結(jié)構(gòu)也是B、C系列化合物的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)；B系列大多數(shù)化合物活性好于C系列化合物,可以初步判斷空間構(gòu)型對(duì)化合物活性有一定的影響。體外酶活性實(shí)驗(yàn)正在聯(lián)系中。
【關(guān)鍵詞】：雌激素受體 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 酮康唑 乳腺癌 合成
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 縮略詞表9-11
• 第一章 前言11-22
• 一、乳腺癌概況11-16
• 二、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑16-22
• 第二章 化合物設(shè)計(jì)思想及合成22-31
• 一、設(shè)計(jì)思想22-26
• 二、目標(biāo)化合物的合成26-31
• 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論31-48
• 一、化學(xué)部分31-43
• 二、藥理部分43-47
• 三、構(gòu)效關(guān)系分析47-48
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分48-61
• 一、儀器設(shè)備與試劑耗材48-49
• 二、化學(xué)合成部分49-59
• 三、藥理實(shí)驗(yàn)部分59-61
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 文獻(xiàn)綜述66-74
• 參考文獻(xiàn)71-74
• 在讀期間發(fā)表論文與科研工作情況說(shuō)明74-75
• 致謝75-76
• 附錄76-105

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 胡蕾蕾;吳東恩;;雌激素與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J];中國(guó)民族民間醫(yī)藥;2014年11期

2 吳艾平;章永紅;;乳腺癌的中醫(yī)藥研究概況[J];醫(yī)學(xué)信息;2010年02期

  本文關(guān)鍵詞：新型取代胺基酚類化合物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：272711