本文關(guān)鍵詞：注射用米鉑的研究及其與分子靶向藥物瑞格非尼微球聯(lián)合用藥的初步探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:在肝癌治療過程中,單純肝動(dòng)脈介入化療藥物米鉑,容易造成組織局部缺血缺氧的微環(huán)境,進(jìn)而引起血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)生成的增加,促進(jìn)腫瘤部位血管再生,增加腫瘤復(fù)發(fā)率。而分子靶向藥物瑞格非尼可抑制與腫瘤發(fā)生過程中相關(guān)的促血管生成靶激酶(如VEGFR-2和VEGFR-3),從而達(dá)到抑制血管再生,降低復(fù)發(fā)率的作用。為了提高用藥的安全性及有效性,我們?cè)O(shè)想二者聯(lián)合應(yīng)用是否存在協(xié)同增效、降低給藥劑量、減輕毒副反應(yīng)的同時(shí)達(dá)到更優(yōu)的治療效果,為此本課題就米鉑與瑞格非尼聯(lián)合應(yīng)用在制劑方面作一初步探討,為以后臨床應(yīng)用提供制劑理論基礎(chǔ)。方法:(1)注射用米鉑的研究:本部分用已上市的米鉑碘化油注射液原研制劑作為參比制劑,進(jìn)行處方篩選及凍干工藝優(yōu)化研究,以獲得最佳凍干工藝曲線。首先,對(duì)凍干工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行了初步研究。其次,比較了凍干溶媒不同含水量對(duì)凍干制劑的外觀、粘度、復(fù)溶性、穩(wěn)定性等的影響。最后,確定凍干溶媒的含水量工藝及凍干工藝,制備處方,并與已上市原研制劑進(jìn)行對(duì)比研究。(2)瑞格非尼微球的研究:本部分以PLGA為載體材料,PVA為外水相,采用溶劑揮發(fā)法,制備瑞格非尼微球。首先,利用單因素考察方法篩選出主要影響因素后,運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法找出最佳工藝。其次,重復(fù)三批試驗(yàn)對(duì)最優(yōu)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。最后,對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行研究,考察其是否滿足栓塞制劑的要求。(3)聯(lián)合制劑:將已制備的注射用米鉑及瑞格非尼微球混合后制備成復(fù)方制劑,考察二者混合后所制得制劑,其理化性質(zhì)等變化情況。結(jié)果:(1)注射用米鉑的研究表明,當(dāng)叔丁醇溶液含水量為3.0mg/ml時(shí),制備的注射用米鉑較優(yōu)。并最終確定凍干工藝為:-40℃將含水量為3.0mg/ml的米鉑溶液快速放入前箱中預(yù)凍4h,調(diào)節(jié)真空度至4.00mbar后,2h從-40℃升至-1℃,進(jìn)行升華干燥至空白溶劑全部揮發(fā)完后,1h從-1℃升至40℃,在真空度0mbar時(shí)保持2h進(jìn)行解析干燥。(2)瑞格非尼微球的研究表明,當(dāng)PLGA與藥物的質(zhì)量比為24,PVA濃度為1.75%,油水比為9,轉(zhuǎn)速為200rpm,揮發(fā)時(shí)間為12h時(shí),制備的微球平均粒徑為73.740μm,載藥量為5.56%,包封率為71.68%。溶脹試驗(yàn)表明,PLGA栓塞微球在20分鐘內(nèi)有一個(gè)快速溶脹的過程,360min后基本穩(wěn)定,溶脹穩(wěn)定后粒徑為152.336μm;體外累積釋放試驗(yàn)表明,微球28天的累積釋放率為78.32%。(3)聯(lián)合制劑的研究表明,二者混合后制備的復(fù)方制劑,分別表現(xiàn)出獨(dú)立的性質(zhì),米鉑的外觀、粒徑、粘度、復(fù)溶性等指標(biāo)不變,瑞格非尼微球的粒徑、載藥量、包封率等指標(biāo)不變。結(jié)論:(1)優(yōu)化后的工藝制備的注射用米鉑的外觀、復(fù)溶性、穩(wěn)定性等指標(biāo)均與原研制劑一致。(2)優(yōu)化后的工藝制備的瑞格非尼微球外觀為球形或類球形,可達(dá)到溶脹穩(wěn)定的目的,確保了療效及安全性,符合臨床栓塞的要求。(3)制備的復(fù)方制劑較穩(wěn)定,二者混合后互不影響,為后續(xù)藥理機(jī)制研究及生產(chǎn)制劑提供理論基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：米鉑 瑞格非尼 栓塞微球 聯(lián)合制劑
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943;R96
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 中英文縮略詞表11-12
• 引言12-17
• 第一章 注射用米鉑的研究17-39
• 第一節(jié) 注射用米鉑含量測(cè)定方法的建立18-23
• 1 儀器與試劑18
• 2 方法與結(jié)果18-22
• 3 討論與小結(jié)22-23
• 第二節(jié) 注射用米鉑的制備23-34
• 1 試劑與儀器23
• 2 方法與結(jié)果23-33
• 3 討論與小結(jié)33-34
• 第三節(jié) 注射用米鉑的質(zhì)量考察34-39
• 1 試劑與儀器34
• 2 方法與結(jié)果34-38
• 3 討論與小結(jié)38-39
• 第二章 瑞格非尼微球的研究39-66
• 第一節(jié) 瑞格非尼微球含量測(cè)定方法的建立40-45
• 1 試劑和儀器40
• 2 方法與結(jié)果40-44
• 3 討論與小結(jié)44-45
• 第二節(jié) 瑞格非尼微球的制備45-55
• 1 試劑和儀器45-46
• 2 方法與結(jié)果46-53
• 3 討論與小結(jié)53-55
• 第三節(jié) 瑞格非尼微球的質(zhì)量考察55-66
• 1 試劑和儀器55-56
• 2 方法與結(jié)果56-64
• 3 小結(jié)與討論64-66
• 第三章 注射用米鉑聯(lián)合瑞格非尼微球的初步探討66-71
• 1 試劑和儀器66
• 2 方法與結(jié)果66-70
• 3 小結(jié)與討論70-71
• 創(chuàng)新點(diǎn)71
• 本論文的不足及需進(jìn)一步開展的工作71-72
• 參考文獻(xiàn)72-75
• 綜述75-84
• 參考文獻(xiàn)82-84
• 附錄84-85
• 致謝85

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：注射用米鉑的研究及其與分子靶向藥物瑞格非尼微球聯(lián)合用藥的初步探討，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：268805