本文關(guān)鍵詞：芳基芐基砜類化合物的合成及其蛋白酪氨酸激酶抑制活性評價，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在腫瘤細(xì)胞的生長增殖過程中起著重要作用,通過抑制其活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。蛋白酪氨酸激酶是腫瘤治療很重要的靶點(diǎn),目前已經(jīng)有十多種小分子酪氨酸激酶抑制劑被批準(zhǔn)上市,具有很好的抗癌作用。小分子酪氨酸激酶抑制劑的研究具有廣闊的前景。Ex-Rad是一種已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗的輻射保護(hù)劑,主要作用于ATM-p53通路,p53是一種眾所周知的抑癌基因。同時Ex-Rad對于信號通路中的多種酪氨酸激酶亦具有抑制作用。本文以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物,設(shè)計合成了102個化合物,并對它們的酪氨酸激酶抑制活性進(jìn)行了初步評價。主要研究結(jié)果如下:1、以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物,通過分析Ex-Rad的構(gòu)效關(guān)系,利用生物電子等排原理,合理設(shè)計合成了102個芳基芐基類砜類化合物,其中51個為亞砜類化合物,51個為砜類化合物。以鹵芐和硫醇等為原料,經(jīng)過硫醚化反應(yīng),得到硫醚。在適當(dāng)?shù)臏囟认?在冰乙酸中用適量的雙氧水將硫醚氧化成砜或亞砜。結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確證。2、用酪氨酸激酶抑制劑的高通量篩選模型對102個化合物的酪氨酸激酶抑制活性進(jìn)行初步評價,發(fā)現(xiàn)含吲哚酮結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物普遍具有良好的抑制活性,在100μM和10μM濃度下,抑制活性基本上都遠(yuǎn)大于先導(dǎo)化合物ExRad,還有一部分化合物的抑制活性高于L029(L029為本實(shí)驗室之前合成的化合物,被篩選出具有良好的酪氨酸激酶抑制活性)。含有萘結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物的酪氨酸激酶抑制活性較弱,濃度為1mM時才表現(xiàn)出明顯的抑制作用,但是仍有部分比先導(dǎo)化合物活性高。濃度在100μM時,抑制活性比較低。3、通過對于篩選結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)含吲哚酮母核結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物有較強(qiáng)的抑制活性,亞砜和砜的活性相當(dāng)。母核的苯環(huán)鄰位引入基團(tuán)(如甲基或鹵素)會降低其抑制活性,苯環(huán)間位或?qū)ξ灰牖鶊F(tuán)則無明顯影響;母核的吲哚酮結(jié)構(gòu)5位引入溴后,苯環(huán)處間位引入基團(tuán)會降低其活性,苯環(huán)處鄰位或?qū)ξ灰牖鶊F(tuán)則無明顯影響。含有萘結(jié)構(gòu)母核的砜類和亞砜類化合物的抑制活性較弱。母核的苯環(huán)間位和對位引入基團(tuán)(如鹵素或甲基)會增強(qiáng)其抑制活性,苯環(huán)的鄰位引入基團(tuán)時,對活性物無明顯影響;母核的萘基結(jié)構(gòu)6位引入溴后,對抑制活性沒有明顯影響,再在苯環(huán)引入基團(tuán)(如鹵素或甲基),在鄰位引入基團(tuán)時,對抑制活性沒有明顯影響,間位和對位引入基團(tuán)時,會明顯增強(qiáng)其抑制活性。
【關(guān)鍵詞】：酪氨酸激酶抑制劑 氧化 砜類化合物 合成 活性評價
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 研究背景和立題依據(jù)12-16
• 1.1 蛋白酪氨酸激酶的分類13
• 1.2 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)13-14
• 1.3 已經(jīng)上市的酪氨酸激酶抑制劑14-15
• 1.4 Ex-Rad 的酪氨酸激酶抑制活性15-16
• 第二章 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計16-27
• 2.1 先導(dǎo)化合物的構(gòu)效關(guān)系分析和新化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計16-17
• 2.2 目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)17-27
• 第三章 目標(biāo)化合物的合成27-99
• 3.1 2-吲哚酮芐基(亞)砜類化合物的合成27-34
• 3.2 2-萘基芐基(亞)砜類化合物的合成34-37
• 3.3 實(shí)驗部分37-99
• 第四章 目標(biāo)化合物活性篩選和構(gòu)效關(guān)系初步評價99-108
• 4.1 酪氨酸激酶抑制劑活性篩選99-106
• 4.2 構(gòu)效關(guān)系初步分析106-108
• 結(jié)語與討論108-109
• 參考文獻(xiàn)109-113
• 附圖113-164
• 附錄164-165
• 致謝165-166
• 綜述166-180
• 參考文獻(xiàn)174-180

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 韓光亮,尚念勇,杜冠華;酪氨酸蛋白激酶抑制劑的高通量篩選模型[J];中國藥理學(xué)通報;2005年05期

2 茆勇軍;李海泓;李劍峰;沈敬山;;蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物[J];藥學(xué)學(xué)報;2008年04期

  本文關(guān)鍵詞：芳基芐基砜類化合物的合成及其蛋白酪氨酸激酶抑制活性評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：262654