本文關(guān)鍵詞：仿生化多巴胺表面修飾納米載體的構(gòu)建及其生物學(xué)功能研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：納米材料被廣泛研究用于細(xì)胞內(nèi)遞送不同物質(zhì),以實(shí)現(xiàn)體外診斷、分子影像或靶向治療的目的。采用聚乙二醇(PEG)對不同納米粒的表面進(jìn)行修飾,可以減少納米粒表面非特異性地結(jié)合血液中的成分,從而有效降低體內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)對納米粒的快速攝取和清除,進(jìn)而延長其血液循環(huán)時(shí)間。然而,PEG修飾會(huì)在一定程度上抑制納米粒被不同細(xì)胞有效攝取。目前,發(fā)現(xiàn)新的生物分子來顯著提高納米粒的細(xì)胞內(nèi)化依然面臨巨大的挑戰(zhàn)。受貽貝中黏附蛋白主要組成物質(zhì)的啟發(fā),本論文中我們研究了通過納米粒的表面仿生學(xué)修飾來促進(jìn)細(xì)胞吞噬的工程化方法。在該策略中,我們將鄰苯二酚結(jié)構(gòu)共價(jià)錨定至可生物降解的納米粒表面,由此制備的納米�？梢愿行У乇幻舾泻湍退幍哪[瘤細(xì)胞以及正常細(xì)胞吞噬內(nèi)化。當(dāng)納米粒載有抗腫瘤藥物時(shí),仿生化修飾可顯著增強(qiáng)抗腫瘤藥物的體外藥理活性。此外,局部注射或口服給藥后,新制備的納米粒在腫瘤局部和腸道組織呈現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的黏附性能。因此,這種仿生方法可以用來構(gòu)建功能納米材料,用于生物傳感、分子成像、藥物遞送和細(xì)胞治療等不同領(lǐng)域。方法1.載體材料的合成通過動(dòng)力學(xué)控制的縮醛化反應(yīng)來合成具有p H敏感性的縮醛化β-環(huán)糊精(Ac-b CD)。具體方法如下:將5 gβ-環(huán)糊精溶于100 mL DMSO中,磁力攪拌下加入80 mg對甲苯磺酸吡啶鹽,攪拌3 min后,加入20 mL 2-甲氧基丙烯,室溫反應(yīng)3 h后加入2 m L三乙胺終止反應(yīng);產(chǎn)物在400 mL去離子水中沉淀,3000 rpm離心10 min收集產(chǎn)物,用去離子水洗滌至中性,凍干,即得Ac-bCD白色粉末。通過胺基和羧基偶聯(lián)反應(yīng)將多巴胺(DOPA)鍵合至二硬脂�；字Ｒ掖及�-端羧基聚乙二醇(DSPE-PEG-COOH)。合成方法如下:首先將100 mg的DSPE-PEG-COOH溶解于40 mL PBS(pH 7.4)中,其中加入20 mg N-羥基丁二酰亞胺(NHS)和67.31 mg N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC?HCl)。室溫下攪拌12 h后,加入66.37mg鹽酸多巴胺至反應(yīng)混合物中。隨后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌24h,溫度4℃。反應(yīng)結(jié)束后用截留分子量(mwco)為1000da的透析袋在去離子水中透析24h,所得溶液經(jīng)冷凍干燥收集產(chǎn)物(dspe-peg-dopa)。2.材料的結(jié)構(gòu)表征通過傅里葉變換紅外光譜(ft-ir)和核磁共振氫譜(1hnmr)表征dspe-peg-dopa和ac-bcd的結(jié)構(gòu)。3.納米粒的制備采用改良的納米沉淀/自組裝法制備ac-bcd納米粒。首先,將50mgac-bcd溶解于2ml乙腈中。將卵磷脂和dspe-peg分散在0.8ml乙醇(卵磷脂與dspe-peg的摩爾比7:3),然后加入19.2ml去離子水,于65℃加熱1h。將ac-bcd溶液逐滴加入(1ml/min)到前述預(yù)熱的水溶液中,并溫和攪拌,隨后渦旋3min,再緩慢攪拌2h后,將混合物冷卻至室溫。16000rpm離心10min得到固化的納米粒,去離子水洗滌三次。按照類似的方法可以制備含有不同比例的dspe-peg和dspe-peg-dopa的納米粒。將cy5、cy7.5或紫杉醇(ptx)溶于乙腈中,按照類似方法可以制備得到cy5、cy7.5及ptx載藥納米粒。4.納米粒的表征通過透射電鏡(tem)觀察各種納米粒的形態(tài)。顆粒大小、粒度分布和表面電位由動(dòng)態(tài)光散射儀(dls)測定。5.納米粒的體外水解將一定量的納米粒分散于ph7.4或ph5的pbs中,不同時(shí)間點(diǎn)觀察納米粒的水解,并測定其在500nm的透光率。6.材料的細(xì)胞毒性評價(jià)將細(xì)胞在常規(guī)培養(yǎng)條件下孵育12h,然后在培養(yǎng)基中加入不同濃度的納米粒,共孵育一定時(shí)間,mtt法測定細(xì)胞生存率。通過originpro7擬合曲線計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ic50)值。7.熒光顯微鏡觀察細(xì)胞對納米粒的攝取將小鼠黑素瘤細(xì)胞(b16f10細(xì)胞)和人乳腺癌細(xì)胞(mda-mb-231細(xì)胞)孵育24h后,用含有cy5標(biāo)記的納米粒的新鮮培養(yǎng)基換液,繼續(xù)培養(yǎng)2、4、8或12h,用lysotrackerred和dil分別對溶酶體和細(xì)胞膜進(jìn)行染色。pbs洗滌后,dapi染細(xì)胞核,并通過共聚焦顯微鏡(clsm)觀察。8.流式細(xì)胞儀測定不同細(xì)胞對納米粒的攝取量通過熒光激活細(xì)胞分選(facs)技術(shù)定量分析不同的細(xì)胞攝取納米粒的效率。在正式實(shí)驗(yàn)前將b16f10、mda-mb-231、小鼠白血病單核巨噬細(xì)胞(raw264.7)和小鼠血管平滑肌(movas)細(xì)胞接種于6孔板培養(yǎng)24h。加入納米粒后的細(xì)胞用pbs洗三次(ph7.4),其次是胰酶消化,以轉(zhuǎn)速1000rpm離心5min,再用pbs(ph7.4)洗滌,然后制備facs細(xì)胞懸液,通過流式細(xì)胞儀定量分析細(xì)胞攝取納米粒的量,納米粒以cy5標(biāo)記。9.不同因素對細(xì)胞攝取的影響將b16f10細(xì)胞接種于培養(yǎng)板,孵育24h。然后,將細(xì)胞在4oc預(yù)孵育30min或與各種抑制劑(如10μg/ml諾考達(dá)唑;5μg/ml細(xì)胞松弛素d)孵育30min,隨后加入cy5標(biāo)記的納米粒。培養(yǎng)4h后,細(xì)胞用pbs(ph7.4)洗滌三次。之后,制備facs細(xì)胞懸液,并用流式細(xì)胞儀分析,定量計(jì)算相對攝取率。10.載有紫杉醇(ptx)的doap修飾納米粒的體外抗腫瘤活性評價(jià)不同的腫瘤細(xì)胞在常規(guī)條件下培養(yǎng)24h。然后,加入不同劑量的ptx載藥納米粒,并以ptx作為對照,培養(yǎng)24h后,以mtt法測定細(xì)胞生存率,分別計(jì)算ic50值。11.dopa修飾納米粒對腫瘤組織的黏附特性評價(jià)將密度為9×106個(gè)/每只小鼠的mcf-7細(xì)胞在培養(yǎng)基重懸后,注射于裸鼠右側(cè)背部皮下,并注射雌二醇,以此建立mcf-7裸鼠移植瘤模型。待瘤體平均尺寸達(dá)到100-150mm3時(shí),將荷瘤小鼠隨機(jī)分為3組(n=3),瘤內(nèi)分別注射cy7.5標(biāo)記含0%dopa和60%dopa的納米粒(分散于50μlpbs溶液中,濃度為10mg/ml;通過活體成像系統(tǒng)測定各時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度。72h后,處死小鼠,收集腫瘤和主要臟器進(jìn)行分析。12.dopa修飾納米粒在小鼠胃腸道的黏附性能評價(jià)將四周齡的雄性c57bl/6小鼠(16~20g)隨機(jī)分為3組(n=3),實(shí)驗(yàn)前對小鼠禁食24h。然后,將300μl含cy7.5標(biāo)記的不同納米粒的pbs溶液(4mg/ml)以灌胃給藥。12或24h后,處死小鼠,用活體成像系統(tǒng)測定胃、小腸和主要器官的熒光強(qiáng)度。結(jié)果1.ft-ir和1hnmr分析表明成功合成了預(yù)期的dspe-peg-dopa和ac-bcd;根據(jù)1hnmr譜計(jì)算得出線形縮醛與環(huán)狀縮醛的摩爾比為1.65:1。2.通過改良的的納米粒沉淀/自組裝法制得了形態(tài)較好、粒徑分布均勻、分散性較好、平均粒徑約為200nm左右的球形納米粒。ac-bcd納米粒在ph5.0的pbs中的水解速率大于其在ph7.4的pbs中的。3.濃度為500μg/ml時(shí),經(jīng)dopa修飾后的納米粒與單純peg修飾的納米粒(0%dopa)相比,并未顯著降低b16f10和小鼠巨噬細(xì)胞raw264.7的細(xì)胞存活率。與b16f10細(xì)胞共孵育24h后,0%dopa和80%dopa的ac-bcd納米粒有相似的劑量依賴性細(xì)胞存活率曲線,且兩種納米粒的半數(shù)抑制濃度(ic50)值之間無顯著性差異。4.clsm觀察結(jié)果表明,納米粒與細(xì)胞的共孵育時(shí)間為2、4、8、12h,細(xì)胞中納米粒的綠色熒光強(qiáng)度隨著時(shí)間延長逐漸增大,在8h時(shí)熒光強(qiáng)度最大,12h時(shí),熒光強(qiáng)度減弱。在不同的時(shí)間點(diǎn),dopa修飾的納米粒組中細(xì)胞均具有較強(qiáng)的綠色熒光強(qiáng)度,且在dopa含量為60%時(shí),熒光強(qiáng)度最強(qiáng)。5.細(xì)胞在4°c預(yù)先處理的條件下,不同含量dopa修飾的納米粒的細(xì)胞攝取量均有顯著降低。同樣,細(xì)胞松弛素d和諾考達(dá)唑預(yù)處理后,細(xì)胞對納米粒的吞噬能力也受到抑制。6.不同dopa含量的ac-bcd納米�？梢杂行ж�(fù)載抗癌藥物ptx,tem觀察表明,0%dopa和60%dopa的載藥納米粒均呈規(guī)則光滑球形,粒徑分布均一,未見ptx結(jié)晶;其中0%dopa載藥納米粒粒徑平均值為170nm,表面電位平均值為-33mv。60%dopa納米粒的粒徑平均值為184nm,表面電位為-32mv;對應(yīng)載藥量分別為9.8%和9.7%。對于b16f10、hepg2、mcf-7、mda-mb-231細(xì)胞,ptx/ac-bcd載藥納米粒的體外活性強(qiáng)于游離ptx,且0%dopa和60%dopa修飾的ptx/ac-bcd納米粒之間有顯著性差異;計(jì)算表明,與0%dopa的載藥納米粒和游離ptx相比,60%dopa的載藥納米粒呈現(xiàn)顯著降低的ic50值。7.在腫瘤部位注射cy7.5標(biāo)記的0%dopa納米粒24和48h后,熒光主要位于腫瘤周圍。相比之下,注射cy7.5/60%dopa納米粒組的熒光均勻分布于腫瘤部位。此外,60%dopa納米粒組有較高的熒光強(qiáng)度;與0%dopa納米粒組相比,相對熒光強(qiáng)度在48h時(shí)有顯著差異。腫瘤組織離體成像和定量分析顯示,60%dopa組的熒光強(qiáng)度顯著高于0%dopa組。8.不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的離體成像結(jié)果和定量分析表明,12h時(shí)60%dopa納米粒組的胃、腸組織的熒光強(qiáng)度高于0%dopa納米粒組。在24h時(shí),60%dopa納米粒組中胃部的熒光強(qiáng)度弱于0%dopa納米粒組,而腸組織的熒光強(qiáng)度則高于對應(yīng)的0%dopa納米粒組,肝臟的熒光強(qiáng)度也強(qiáng)于0%dopa組。結(jié)論1.通過動(dòng)力學(xué)控制的縮醛化反應(yīng)合成了具有ph響應(yīng)性的縮醛化β-環(huán)糊精,即ac-bcd材料;通過羧基-胺基偶聯(lián)反應(yīng)制備了端基dopa修飾的dspe-peg,即DSPE-PEG-DOPA。2.用改良的納米粒沉淀/自組裝法成功制備了表面修飾有不同含量DOPA的Ac-bCD納米粒,其形態(tài)良好、粒徑分布均一,且具有p H敏感性。采用不同DOPA含量修飾的納米粒,對細(xì)胞的毒性較小,故DOPA修飾并未顯著影響納米粒的細(xì)胞毒性。3.DOPA表面修飾后的Ac-bCD納米粒具有顯著增強(qiáng)的細(xì)胞吞噬行為,而60%DOPA修飾的納米粒效果最好。4.載有PTX的0%DOPA及60%DOPA的納米粒為球形粒子,粒徑分布均一,有較高的載藥量。體外抗腫瘤評價(jià)表明,60%DOPA的載藥納米粒的效果顯著優(yōu)于0%DOPA的載藥納米粒和游離PTX。5.60%DOPA的Ac-bCD納米粒在腫瘤與腸道組織的黏附性能顯著優(yōu)于0%DOPA的納米粒。
【關(guān)鍵詞】：仿生修飾 多巴胺 納米粒 細(xì)胞攝取 胞內(nèi)遞送
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 前言17-24
• 1.1 研究背景17-22
• 1.2 課題提出22-24
• 第二章 多巴胺表面修飾納米粒的構(gòu)建及其理化性能評價(jià)24-37
• 2.1 載體材料的合成及其結(jié)構(gòu)表征24-28
• 2.1.1 材料與方法24-26
• 2.1.2 結(jié)果26-28
• 2.1.3 討論28
• 2.2 納米粒的制備與性能表征28-35
• 2.2.1 材料與方法28-30
• 2.2.2 結(jié)果30-35
• 2.2.3 討論35
• 2.3 本章小結(jié)35-37
• 第三章 細(xì)胞對多巴胺修飾納米粒的攝取行為研究37-59
• 3.1 多巴胺修飾對納米粒胞內(nèi)攝取的影響37-51
• 3.1.1 材料與方法37-39
• 3.1.2 結(jié)果39-50
• 3.1.3 討論50-51
• 3.2 多巴胺修飾對載藥納米粒體外活性的影響51-57
• 3.2.1 材料與方法51-53
• 3.2.2 結(jié)果53-57
• 3.2.3 討論57
• 3.3 本章小結(jié)57-59
• 第四章 多巴胺修飾納米粒的體內(nèi)黏附特性評價(jià)59-69
• 4.1 多巴胺修飾納米粒對腫瘤組織的黏附特性評價(jià)59-63
• 4.1.1 材料與方法59-60
• 4.1.2 結(jié)果60-63
• 4.1.3 討論63
• 4.2 多巴胺修飾納米粒.服后胃腸道黏附特性的研究63-67
• 4.2.1 材料與方法63-64
• 4.2.2 結(jié)果64-67
• 4.2.3 討論67
• 4.3 本章小結(jié)67-69
• 全文結(jié)論69-70
• 創(chuàng)新性與展望70-71
• 參考文獻(xiàn)71-79
• 文獻(xiàn)綜述 主/被動(dòng)靶向納米釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展79-95
• 參考文獻(xiàn)85-95
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果95-96
• 致謝96

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10 余敬謀;兩種疏水改性乙二醇?xì)ぞ厶亲跃奂{米粒在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究[D];浙江大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊建藤;羅哌卡因乳酸羥基乙酸共聚物納米粒的制備及硬膜外釋藥特性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 劉峻;新型骨靶向納米給藥系統(tǒng)的研究[D];浙江大學(xué);2015年

3 王歡;介孔碳球納米粒用于阿霉素傳遞系統(tǒng)的研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 胡慧中;甘草次酸修飾的PEI-PLGA的合成及其作為納米粒載體的研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

5 楊濤;復(fù)合診療納米粒用于多模態(tài)成像和光熱治療的研究[D];蘇州大學(xué);2015年

6 郭苗;載Cypate多功能納米粒在腫瘤多模式治療中的應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2015年

7 孫川;靶向乳腺癌細(xì)胞的他莫昔芬納米粒的制備及體外初步評價(jià)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 薛君;AFP單抗修飾的載DCN PLGA納米粒對HepG2細(xì)胞遷移和侵襲影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉婷先;基于結(jié)合型寡聚核苷酸構(gòu)建藥物與基因共載納米粒的研究[D];山東大學(xué);2015年

10 黃麗;Cypate/DOX-SiO_2納米粒用于腫瘤診療的初步研究[D];蘇州大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：仿生化多巴胺表面修飾納米載體的構(gòu)建及其生物學(xué)功能研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：262580