發(fā)布時(shí)間：2017-03-22 07:07

  本文關(guān)鍵詞：氧化還原敏感型姜黃素聚合物膠束的制備及其性質(zhì)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：氧化還原敏感型藥物傳遞系統(tǒng)在控制釋放方面具有十分重要的意義,本課題在姜黃素(Cur)單端引入一個具有還原敏感性質(zhì)的二硫鍵(-SS-),制備出一種含-SS-的姜黃素衍生物(Cur-SS-COOH),再通過脫水縮合的方法將該姜黃素衍生物與雙親性二嵌段共聚物聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA)化學(xué)鍵合,成功合成了一種具有氧化還原敏感特性的姜黃素前藥膠束單體mPEG-PLA-SS-Cur,并通過透析的方法使其在水中自組裝形成一種具有還原敏感性質(zhì)的姜黃素膠束。與此同時(shí),本實(shí)驗(yàn)還成功合成了非還原敏感型姜黃素前藥膠束單體mPEG-PLA-Cur作為對照品,進(jìn)而制備了非還原敏感性質(zhì)的姜黃素膠束。通過對比兩種姜黃素前藥膠束在較強(qiáng)還原環(huán)境下(含10 mM二硫蘇糖醇(DTT))的釋藥行為來驗(yàn)證mPEG-PLA-SS-Cur的還原響應(yīng)性能。本課題采用1H NMR及13C NMR等手段證實(shí)了兩種聚合物單體的成功合成,并根據(jù)1H NMR峰面積計(jì)算得到mPEG-PLA-SS-Cur和mPEG-PLA-Cur聚合物單體中姜黃素接枝率分別為89%和66%。通過芘熒光探針法,測得兩種姜黃素聚合物膠束的臨界膠束濃度(CMC)分別為6.74±0.36和7.13±0.94μg/mL。本課題采用動態(tài)光散射儀(DLS)對各膠束粒子的粒徑進(jìn)行測定,mPEG-PLA-SS-Cur和mPEG-PLA-Cur兩種膠束粒徑分別為115.60±5.89和102.87±2.50 nm。通過透射電子顯微鏡(TEM)對各膠束外觀形貌進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,兩種膠束均呈圓球形均勻分布,大小均一,具有良好的分散性。本文根據(jù)1H NMR的積分面積計(jì)算出mPEG-PLA-SS-Cur和mPEG-PLA-Cur兩種膠束載藥量分別為8.22%和5.81%。本課題在模擬癌細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下(含10 mM DTT)進(jìn)行了藥物釋放研究,結(jié)果顯示,mPEG-PLA-SS-Cur的累積藥物釋放量(48.57±3.30%)顯著高于mPEG-PLA-Cur(16.12±2.72%),其釋放速度也明顯快于mPEG-PLA-Cur。此結(jié)果充分證明了膠束中二硫鍵具有還原敏感的性質(zhì),還原環(huán)境可觸發(fā)藥物的快速釋放。本課題選用人宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞)來對兩種膠束的細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取能力進(jìn)行了考察。細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn)還原敏感型膠束(IC50=4.38±0.34μM)較非還原敏感型膠束(IC50=9.87±0.59μM)具有更大的細(xì)胞毒性。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示還原敏感型膠束細(xì)胞攝取能力強(qiáng)于非還原敏感型膠束。從細(xì)胞攝取熒光圖上可以看出,在進(jìn)入細(xì)胞以后,姜黃素主要分布于HeLa細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上。綜上所述,本課題成功合成了一種還原敏感型姜黃素聚合物膠束并對其進(jìn)行了一系列性質(zhì)研究,其有望成為新的抗腫瘤藥物控制釋放載體,在抗癌藥物遞送系統(tǒng)中具有非常廣闊的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：抗腫瘤 姜黃素 還原敏感性 膠束 靶向釋放
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 第一章 文獻(xiàn)綜述10-21
• 1.1 納米藥物傳輸系統(tǒng)簡介10-11
• 1.2 聚合物膠束作為抗癌藥物載體的研究進(jìn)展11-12
• 1.3 環(huán)境敏感型納米藥物傳輸系統(tǒng)研究進(jìn)展12-17
• 1.3.1 還原敏感型納米藥物傳輸系統(tǒng)研究進(jìn)展12-15
• 1.3.2 pH敏感型納米藥物載體簡介15
• 1.3.3 溫度敏感型納米藥物載體簡介15-17
• 1.3.4 其他刺激響應(yīng)型納米藥物載體簡介17
• 1.4 改善姜黃素生物利用度的研究進(jìn)展17-19
• 1.5 課題的設(shè)計(jì)思路及研究意義19-21
• 第二章 姜黃素的純化及其結(jié)構(gòu)修飾21-29
• 2.1 原料、試劑與儀器21-22
• 2.1.1 原料與試劑21
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器21-22
• 2.2 姜黃素的純化22-23
• 2.2.1 姜黃素的純化22-23
• 2.2.2 結(jié)果與討論23
• 2.3 含二硫鍵的姜黃素衍生物（Cur SS COOH）的合成及表征23-26
• 2.3.1 含二硫鍵的姜黃素衍生物（Cur SS COOH）的合成23-24
• 2.3.2 含二硫鍵的姜黃素衍生物（Cur SS COOH）的表征24-26
• 2.3.3 結(jié)果與討論26
• 2.4 單端羧基化姜黃素（Cur COOH）的合成及表征26-29
• 2.4.1 單端羧基化姜黃素（Cur COOH）的合成26-27
• 2.4.2 單端羧基化姜黃素（Cur COOH）的表征27-28
• 2.4.3 結(jié)果與討論28-29
• 第三章 聚合物膠束單體的合成及表征29-41
• 3.1 實(shí)驗(yàn)原料、試劑與儀器29-30
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)原料與試劑29
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器29-30
• 3.2 mPEG-PLA的合成及表征30-32
• 3.2.1 mPEG-PLA的合成30
• 3.2.2 mPEG-PLA的表征30-31
• 3.2.3 結(jié)果與討論31-32
• 3.3 mPEG-PLA-SS-Cur的合成及表征32-34
• 3.3.1 mPEG-PLA-SS-Cur的合成32
• 3.3.2 mPEG-PLA-SS-Cur的表征32-33
• 3.3.3 結(jié)果與討論33-34
• 3.4 mPEG-PLA-Cur的合成及表征34-36
• 3.4.1 mPEG-PLA-Cur的合成34
• 3.4.2 mPEG-PLA-Cur的表征34-35
• 3.4.3 結(jié)果與討論35-36
• 3.5 兩種姜黃素聚合物單體的其他表征36-41
• 3.5.1 兩種姜黃素聚合物單體的滲透凝膠色譜（GPC）表征36-37
• 3.5.2 兩種姜黃素聚合物單體的紫外光譜（UV）表征37-38
• 3.5.3 兩種姜黃素聚合物單體的紅外光譜（IR）表征38-39
• 3.5.4 兩種姜黃素聚合物單體的熒光光譜表征39-41
• 第四章 姜黃素前藥膠束的制備及其性質(zhì)研究41-48
• 4.1 實(shí)驗(yàn)原料、試劑與儀器41
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)原料與試劑41
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器41
• 4.2 姜黃素前藥膠束的制備41-42
• 4.2.1 氧化還原型姜黃素前藥膠束制備41-42
• 4.2.2 非氧化還原型姜黃素前藥膠束制備42
• 4.3 姜黃素前藥膠束的性質(zhì)研究42-48
• 4.3.1 兩種姜黃素膠束的臨界膠束濃度（CMC）測定42-44
• 4.3.2 姜黃素膠束的透射電子顯微鏡（TEM）測試44-45
• 4.3.3 姜黃素膠束的粒徑和Zeta電位測試45-48
• 第五章 姜黃素前藥膠束的藥物釋放研究48-57
• 5.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器48-49
• 5.1.1 實(shí)驗(yàn)原料與試劑48
• 5.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器48-49
• 5.2 各前藥膠束載藥量49
• 5.3 姜黃素前藥膠束的藥物釋放實(shí)驗(yàn)49-57
• 5.3.1 Cur-SH的合成與表征49-53
• 5.3.2 高效液相色譜（HPLC）標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立53-54
• 5.3.3 藥物釋放介質(zhì)的配制54
• 5.3.4 藥物釋放實(shí)驗(yàn)54-55
• 5.3.5 結(jié)果與討論55-57
• 第六章 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)57-66
• 6.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器57-58
• 6.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑57
• 6.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器57-58
• 6.2 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)58-62
• 6.2.1 培養(yǎng)基的配制58
• 6.2.2 樣品溶液的配制58
• 6.2.3 HeLa細(xì)胞復(fù)蘇58
• 6.2.4 HeLa細(xì)胞傳代58-59
• 6.2.5 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)（CCK-8 實(shí)驗(yàn)）59
• 6.2.6 結(jié)果與討論59-62
• 6.3 細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)62-66
• 6.3.1 HeLa細(xì)胞復(fù)蘇62
• 6.3.2 傳代HeLa細(xì)胞62-63
• 6.3.3 樣品溶液的配制63
• 6.3.4 細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)63
• 6.3.5 結(jié)果與討論63-66
• 第七章 結(jié)論與展望66-69
• 7.1 主要結(jié)論66-67
• 7.2 展望67-69
• 參考文獻(xiàn)69-74
• 發(fā)表論文、專利及科研情況說明74-75
• 致謝75-76

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