本文關(guān)鍵詞：新型Cleistanthin A類(lèi)似物的合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的為改善山荷葉素天然糖苷Cleistanthin A的V-ATP酶抑制活性和水溶性,本研究對(duì)Cleistanthin A木脂素部分和糖基部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,得到一系列Cleistanthin A類(lèi)似物,并對(duì)其抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性進(jìn)行了初步研究。方法1)化學(xué)合成:運(yùn)用化學(xué)合成方法對(duì)Cleistanthin A木脂素部分A環(huán)和D環(huán)進(jìn)行取代基改變,以6-溴藜蘆醛、胡椒醛等不同結(jié)構(gòu)的芳香醛為原料,經(jīng)過(guò)Adol、Diels-Alder等五步反應(yīng)38.5-43.5%的總產(chǎn)率得到不同結(jié)構(gòu)的木脂素類(lèi)似物。再以木脂素類(lèi)似物和3,4-二甲氧基-2-乙酰基-D-溴代木糖為原料,經(jīng)過(guò)相轉(zhuǎn)移催化(Phase Transfer Catalysis,PTC)糖苷化合成了8個(gè)Cleistanthin A類(lèi)似物。在Cleistanthin A糖基C-2’’羥基上用不同鏈長(zhǎng)的脂肪鏈作為連接臂,連接上嗎啉、哌啶等不同的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)堿基,合成了14個(gè)Cleistanthin A衍生物。2)藥理實(shí)驗(yàn):采用MTT法檢測(cè)合成的22個(gè)Cleistanthin A類(lèi)似物對(duì)A549(人非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞)、HCT-116(人結(jié)腸癌細(xì)胞)、HepG2(人肝癌細(xì)胞)、Hela(人宮頸癌細(xì)胞)四種腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性,并計(jì)算半數(shù)抑制濃度(IC50值)。3)脂水分布系數(shù)測(cè)定:用紫外-可見(jiàn)分光度法(Ultraviolet visible spectroscopy,UV-Vis)先測(cè)出用水飽和正辛醇溶液溶解的化合物的最大吸收波長(zhǎng),分別測(cè)出化合物在最大吸收波長(zhǎng)下油相和水相中的吸光度值,用公式logP=log(Co/Cw)(Co-油相中藥物濃度,Cw-水相中藥物濃度)計(jì)算出脂水分布系數(shù)log P值。結(jié)果1)合成了22個(gè)Cleistanthin A類(lèi)似物,通過(guò)核磁共振氫譜、碳譜、高分辨質(zhì)譜等方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,確定了22個(gè)化合物均為目標(biāo)化合物。2)MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到22個(gè)化合物對(duì)A549、HCT-116、HepG2、Hela四種腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50值)。通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),改變木脂素部分A環(huán)和D環(huán)取代基所合成的大部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性低于Cleistanthin A,但是在D環(huán)C-3’引入羥基的化合物(9e)抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性高于Cleistanthin A。Cleistanthin A糖基部分的C-2’’羥基上連接不同鏈長(zhǎng)的雜環(huán)堿基的大部分化合物均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。隨著糖基碳鏈的長(zhǎng)度增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性會(huì)降低,末端堿基為嗎啉或者甲基哌嗪時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性比其他堿基好。所合成的22個(gè)化合物對(duì)HCT-116細(xì)胞株的抑制活性明顯強(qiáng)于其他三種腫瘤細(xì)胞株,說(shuō)明這類(lèi)化合物表現(xiàn)出了較好的腫瘤細(xì)胞選擇性。3)脂水分布系數(shù)(log P值)越大說(shuō)明化合物脂溶性越好,系數(shù)越小說(shuō)明水溶性越好。研究表明,log P值在5以下的化合物一般具有較好的口服生物利用度,可作為成藥性評(píng)價(jià)的重要依據(jù)。本研究所測(cè)化合物的log P值在2-6之間,所以合成的Cleistanthin A類(lèi)似物可能具有較好的口服生物利用度。結(jié)論完成了22個(gè)Cleistanthin A類(lèi)似物的合成。大多數(shù)化合物成藥性較好,且具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性�；衔�9e抑制四種腫瘤細(xì)胞的增殖活性高于山荷葉素天然糖苷Cleistanthin A。這類(lèi)化合物表現(xiàn)出了較好的腫瘤細(xì)胞選擇性。
【關(guān)鍵詞】：抗腫瘤 V-ATPase抑制劑 Cleistanthin A類(lèi)似物 構(gòu)效關(guān)系 脂水分布系數(shù)
【學(xué)位授予單位】：南通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 緒論11-18
• 1.1 課題來(lái)源、研究的目的和意義11-16
• 1.2 論文的主要研究?jī)?nèi)容16-18
• 1.2.1 Cleistanthin A類(lèi)似物的合成16-17
• 1.2.2 目標(biāo)化合物抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性的研究17
• 1.2.3 紫外-可見(jiàn)分光度法檢測(cè)Cleistanthin A類(lèi)似物的油水分布系數(shù)（logP值）17-18
• 第二章 材料與方法18-38
• 2.1 材料及實(shí)驗(yàn)儀器18-22
• 2.1.1 細(xì)胞來(lái)源18
• 2.1.2 化學(xué)試劑18-19
• 2.1.3 生化試劑19-20
• 2.1.4 溶液的配制20
• 2.1.5 實(shí)驗(yàn)儀器20-22
• 2.2 化學(xué)合成22-38
• 2.2.1 山荷葉素類(lèi)似物的合成（Scheme 1）22-27
• 2.2.2 Cleistanthin A類(lèi)似物的合成（Scheme 2）27-31
• 2.2.3 Cleistanthin A衍生物的合成（Scheme 3）31-35
• 2.2.4 Cleistanthin A類(lèi)似物抗腫瘤活性初步研究35-38
• 第三章 結(jié)果38-56
• 3.1 化學(xué)部分38-53
• 3.2 生物部分53-56
• 3.2.1 Cleistanthin A衍生物抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性研究53-55
• 3.2.2 紫外-分光光度計(jì)檢測(cè)Cleistanthin A衍生物的油水分布系數(shù)（logP值）55-56
• 第四章 討論56-58
• 4.1 Cleistanthin A類(lèi)似物的構(gòu)效關(guān)系56-57
• 4.2 Cleistanthin A類(lèi)似物的抗腫瘤作用機(jī)制57-58
• 第五章 結(jié)論58-59
• 參考文獻(xiàn)59-62
• 附圖62-67
• 英文縮寫(xiě)詞表67-68
• 綜述68-88
• 綜述參考文獻(xiàn)81-88
• 在攻讀碩士學(xué)位期間公開(kāi)發(fā)表的論文與參加的項(xiàng)目88-89
• A：在國(guó)內(nèi)外刊物上發(fā)表的論文88
• B：所參加的項(xiàng)目88-89
• 致謝89

  本文關(guān)鍵詞：新型Cleistanthin A類(lèi)似物的合成及抗腫瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：258399