發(fā)布時間：2017-03-20 20:12

  本文關鍵詞：新型Cleistanthin A類似物的合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的為改善山荷葉素天然糖苷Cleistanthin A的V-ATP酶抑制活性和水溶性,本研究對Cleistanthin A木脂素部分和糖基部分進行結構修飾,得到一系列Cleistanthin A類似物,并對其抑制腫瘤細胞增殖活性進行了初步研究。方法1)化學合成:運用化學合成方法對Cleistanthin A木脂素部分A環(huán)和D環(huán)進行取代基改變,以6-溴藜蘆醛、胡椒醛等不同結構的芳香醛為原料,經(jīng)過Adol、Diels-Alder等五步反應38.5-43.5%的總產(chǎn)率得到不同結構的木脂素類似物。再以木脂素類似物和3,4-二甲氧基-2-乙�；�-D-溴代木糖為原料,經(jīng)過相轉移催化(Phase Transfer Catalysis,PTC)糖苷化合成了8個Cleistanthin A類似物。在Cleistanthin A糖基C-2’’羥基上用不同鏈長的脂肪鏈作為連接臂,連接上嗎啉、哌啶等不同的結構的雜環(huán)堿基,合成了14個Cleistanthin A衍生物。2)藥理實驗:采用MTT法檢測合成的22個Cleistanthin A類似物對A549(人非小細胞性肺癌細胞)、HCT-116(人結腸癌細胞)、HepG2(人肝癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)四種腫瘤細胞的增殖抑制活性,并計算半數(shù)抑制濃度(IC50值)。3)脂水分布系數(shù)測定:用紫外-可見分光度法(Ultraviolet visible spectroscopy,UV-Vis)先測出用水飽和正辛醇溶液溶解的化合物的最大吸收波長,分別測出化合物在最大吸收波長下油相和水相中的吸光度值,用公式logP=log(Co/Cw)(Co-油相中藥物濃度,Cw-水相中藥物濃度)計算出脂水分布系數(shù)log P值。結果1)合成了22個Cleistanthin A類似物,通過核磁共振氫譜、碳譜、高分辨質譜等方法進行結構表征,確定了22個化合物均為目標化合物。2)MTT實驗結果得到22個化合物對A549、HCT-116、HepG2、Hela四種腫瘤細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50值)。通過對構效關系的研究發(fā)現(xiàn),改變木脂素部分A環(huán)和D環(huán)取代基所合成的大部分化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性低于Cleistanthin A,但是在D環(huán)C-3’引入羥基的化合物(9e)抑制腫瘤細胞增殖活性高于Cleistanthin A。Cleistanthin A糖基部分的C-2’’羥基上連接不同鏈長的雜環(huán)堿基的大部分化合物均表現(xiàn)出較強的抑制腫瘤細胞增殖活性。隨著糖基碳鏈的長度增加對腫瘤細胞的增殖抑制活性會降低,末端堿基為嗎啉或者甲基哌嗪時抑制腫瘤細胞增殖活性比其他堿基好。所合成的22個化合物對HCT-116細胞株的抑制活性明顯強于其他三種腫瘤細胞株,說明這類化合物表現(xiàn)出了較好的腫瘤細胞選擇性。3)脂水分布系數(shù)(log P值)越大說明化合物脂溶性越好,系數(shù)越小說明水溶性越好。研究表明,log P值在5以下的化合物一般具有較好的口服生物利用度,可作為成藥性評價的重要依據(jù)。本研究所測化合物的log P值在2-6之間,所以合成的Cleistanthin A類似物可能具有較好的口服生物利用度。結論完成了22個Cleistanthin A類似物的合成。大多數(shù)化合物成藥性較好,且具有較強的抑制腫瘤細胞的增殖活性�；衔�9e抑制四種腫瘤細胞的增殖活性高于山荷葉素天然糖苷Cleistanthin A。這類化合物表現(xiàn)出了較好的腫瘤細胞選擇性。
【關鍵詞】：抗腫瘤 V-ATPase抑制劑 Cleistanthin A類似物 構效關系 脂水分布系數(shù)
【學位授予單位】：南通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 緒論11-18
• 1.1 課題來源、研究的目的和意義11-16
• 1.2 論文的主要研究內容16-18
• 1.2.1 Cleistanthin A類似物的合成16-17
• 1.2.2 目標化合物抑制腫瘤細胞增殖活性的研究17
• 1.2.3 紫外-可見分光度法檢測Cleistanthin A類似物的油水分布系數(shù)（logP值）17-18
• 第二章 材料與方法18-38
• 2.1 材料及實驗儀器18-22
• 2.1.1 細胞來源18
• 2.1.2 化學試劑18-19
• 2.1.3 生化試劑19-20
• 2.1.4 溶液的配制20
• 2.1.5 實驗儀器20-22
• 2.2 化學合成22-38
• 2.2.1 山荷葉素類似物的合成（Scheme 1）22-27
• 2.2.2 Cleistanthin A類似物的合成（Scheme 2）27-31
• 2.2.3 Cleistanthin A衍生物的合成（Scheme 3）31-35
• 2.2.4 Cleistanthin A類似物抗腫瘤活性初步研究35-38
• 第三章 結果38-56
• 3.1 化學部分38-53
• 3.2 生物部分53-56
• 3.2.1 Cleistanthin A衍生物抑制腫瘤細胞增殖活性研究53-55
• 3.2.2 紫外-分光光度計檢測Cleistanthin A衍生物的油水分布系數(shù)（logP值）55-56
• 第四章 討論56-58
• 4.1 Cleistanthin A類似物的構效關系56-57
• 4.2 Cleistanthin A類似物的抗腫瘤作用機制57-58
• 第五章 結論58-59
• 參考文獻59-62
• 附圖62-67
• 英文縮寫詞表67-68
• 綜述68-88
• 綜述參考文獻81-88
• 在攻讀碩士學位期間公開發(fā)表的論文與參加的項目88-89
• A：在國內外刊物上發(fā)表的論文88
• B：所參加的項目88-89
• 致謝89

  本文關鍵詞：新型Cleistanthin A類似物的合成及抗腫瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：258399