摘  要

目的：觀察科素亞原性高血壓慢性腎功能衰竭（SHM-CRF）小鼠的作用，為臨床上科素亞治療高血壓并發(fā)慢性腎衰提供實驗支持。

方法：SHM小鼠，雄性，SPF級，隨機分為建模組、科素亞高劑量組（1 mg•kg-1•d-1）、氯沙坦中劑量組（0.5 mg•kg-1•d-1）氯沙坦低劑量組（0.25 mg•kg-1•d-1），另設 C57BL小鼠作為對照組。采用原發(fā)性高血壓小鼠進行5/6腎切除復制小鼠SHM-CRF模型。造模后，灌胃給藥，對照組和建模組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)8周。觀察小鼠一般狀況，記錄體重；測定小鼠血壓；測定小鼠血液中尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）的含量，尿液中尿蛋白（UP）、尿素氮、尿肌酐、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的含量，計算肌酐清除率（Ccr）。
結果：小鼠一般情況：建模組小鼠精神萎靡，毛色暗淡，活動遲鈍，食欲不良，增長緩慢，與建模組小鼠比較，科素亞各劑量實驗組出現(xiàn)上述癥狀的時間有不同程度的延遲，癥狀顯著改善。
血壓變化：科素亞與建模組比較可明顯降低小鼠收縮壓，其中，科素亞低劑量實驗組在治療4、6、8周時與建模組比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05，P<0.01）；科素亞中、高劑量實驗組在治療2、4、6、8周時與建模組比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05，P<0.01）�？扑貋喤c建模組比較可明顯降低小鼠舒張壓，其中，科素亞低、中、高劑量實驗組在治療4、6、8周時與建模組比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05，P<0.01）。
小鼠血生化指標的變化：科素亞與建模組比較可明顯降低小鼠血清中BUN濃度，其中，科素亞中、高劑量實驗組有統(tǒng)計學差異（P<0.01）�？扑貋喌�、中、高劑量實驗組與建模組比較均可明顯降低小鼠血清中CRE濃度（P<0.05，P<0.01）。血清中TP、ALB濃度在5個組中無顯著差異。
小鼠尿液指標的變化：科素亞低、中、高劑量實驗組與建模組比較均可明顯降低小鼠尿液中BUN、CRE、UP濃度（P<0.05，P<0.01）。與建模組比較，科素亞中、高劑量實驗組NAG明顯降低（P<0.05，P<0.01）�？扑貋喌�、中、高3個劑量實驗組均能顯著提高SHM-CRF小鼠肌酐清除率（P<0.01）。
結論：科素亞能降低SHM-CRF小鼠的血壓、改善腎功能、延緩腎衰的發(fā)展。
主題詞 科素亞，高血壓，慢性腎衰

ABSTRACT

Purpose: To investigate the effect of losartan on renal protection in chronic renal failure of spontaneously hypertensive (SHM-CRF) mice and its mechanism, to provide  experimental support for scientific value of losartan in hypertension accompanied by chronic renal failure. 
Methods: SHM mice, male, SPF, were randomly divided into four groups: the model group, losartan high-dose (1 mg•kg-1•d-1) group, middle-dose (0.5 mg•kg-1•d-1) group, low-dose (0.25 mg•kg-1•d-1) group. C57BL mouse was as control group. The model of SHM-CRF mice were made by 5/6 nephrectomize in SHM mice. All groups were irrigated,  besides the control group for 8 weeks. The model group and the control group were given  the distilled water. The general condition and the weight of mice were recorded. The blood  pressure was measured. The contents of (urea nitrogen)BUN, (creatinine)CRE, (total  protein)TP, (albumin)ALB in blood, and the contents of UP, BUN, CRE, (Urine N-b-beta  amino glycosidase enzymes)NAG, (creatinine clearance rate)Ccr  in urine were tested. 
Results: The general condition: Sluggishness, coat faded, less activity, loss of appetite and slow growth features were found in model mice. Compared with model group, the general conditions of mice became better in losartan group. 
The changesof blood pressure: Compared with model group, losartan could reduce systolic blood pressure. There was statistically significant in losartan high, middle-dose group after 4, 6 and 8 weeks (P<0.05, P<0.01). High, middle, low-dose losartan could reduce diastolic pressure (P<0.05, P<0.01). 
The changes of serum biochemical parameter: Compared with model group, middle and low-dose losartan could reduce the content of BUN (P<0.01), high, middle, low-dose losartan  could reduce the content of CRE (P<0.05, P<0.01). There was not statistically significant about TP, ALB among all groups. 
The changes of urine biochemical parameter: Compared with model group, high, middle, low-dose losartan could reduce the content of BUN、CRE、UP、Ccr (P<0.05, P<0.01), middle, low-dose losartan could reduce the content of NAG (P<0.05, P<0.01). 
Conclusions: Losartan could reduce hypertension, ameliorate renal function and delay the development of chronic renal failure.  
Subject words  losartan,  hypertension,  chronic renal failure

目  錄

前  言 6
一、緒  論 6
（一）科素亞的藥物作用機制 6
（二）科素亞的藥代動力學特點 7
（三）科素亞安全性 7
（四）科素亞用量 8
（五）科素亞的臨床應用 8
1. 高血壓 8
2. 對腎功能的影響 8
二、科素亞對原發(fā)性高血壓慢性腎衰小鼠腎防護作用研究 8
（一）材料與方法 9
1. 實驗動物 9
2. 實驗材料 9
3. 實驗方法 9
4. 檢測指標 10
5. 統(tǒng)計學分析 10
（二）結果 11
1. 小鼠一般情況描述 11
2. 科素亞對SHM-CRF小鼠收縮壓、舒張壓的影響 11
3. 科素亞對SHM-CRF小鼠血生化指標的作用 11
4. 科素亞對SHM-CRF小鼠尿液中各個指標的作用 11
（三）分析與討論 16
參考文獻 18
致  謝 20
文獻綜述 21

前  言

科素亞，又名Iosartan、洛沙坦、氯沙坦，化學名2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑鉀鹽（圖1），分子式為C22H23ClN6O，分子量為461.01，性質(zhì)：淡黃色固體，熔點183.5～184.5℃。它是美國默沙東公司研制，首個開發(fā)的非肽類、選擇性的競爭性血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗劑，于1994年經(jīng)美國FDA批準上市用于治療高血壓[1]�？扑貋喿鳛檠芫o張素Ⅱ受體拮抗劑研究的基礎，及其療效確切、副作用小的特點，對科素亞的研究一直是臨床及其基礎研究的熱點。科素亞可以治療高血壓、心力衰竭、逆轉左室肥厚、治療心肌缺血、具有保護腎功能、改善胰島素抵抗等的功能。

綜上所述，科素亞可以通過拮抗選擇性腎素血管緊張素IIAT1受體，對心臟、血管、腦、腎臟、肺、肝等起到保護作用。并且其長效、高效、低毒的特點也為科素亞在臨床的一線長期用藥奠定了基礎。隨著科素亞藥理作用方面的深入研究，也將為科素亞廣泛的臨床應用找到更多的藥理參考依據(jù)。

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