【摘要】 沙丁胺醇為一種β2受體激動(dòng)劑，能選擇性激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，有強(qiáng)大而迅速的支氣管擴(kuò)張作用。左旋硫酸沙丁胺醇是從消旋硫酸沙丁胺醇拆分得到的高光學(xué)純的化合物，與消旋體相比有高效低毒的特點(diǎn)。肺部吸入以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為治療呼吸系統(tǒng)疾病理想的給藥途徑。本文主要研究硫酸沙丁胺醇、左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量研究和藥效評(píng)價(jià)，研究?jī)?nèi)容如下：(1)擬定了消旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液的配方，按照中國(guó)藥典藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的質(zhì)量研究，并對(duì)試制的三批樣品進(jìn)行了包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)在內(nèi)的穩(wěn)定性考察。在此基礎(chǔ)上，對(duì)左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液進(jìn)行了同樣的研究。其研究結(jié)果為擬定左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供必要依據(jù)。(2)參考?xì)W洲藥典(EP7.3)和美國(guó)藥典對(duì)吸入制劑指標(biāo)的評(píng)價(jià)要求，分別使用新一代藥用多級(jí)撞擊器和呼吸模擬裝置分析了自制制劑與市售制劑的粒徑分布情況和劑量遞送均一性，利用高效液相色譜法進(jìn)行定量。結(jié)果顯示：自制左旋和消旋霧化吸入溶液的FPF%(可吸入顆粒百分?jǐn)?shù))分別高達(dá)72.81%和71.97%，與萬(wàn)托林（71.96%）和達(dá)芬科闖（71.78%）相比無(wú)顯著性差異，且MMAD（μm，質(zhì)量中位直徑）的大小也無(wú)顯著性差異，依次為3.278、3.321、3.390、3.406；劑量遞送均一性測(cè)試結(jié)果顯示自制制劑與市售的萬(wàn)托林、達(dá)芬科闖在劑量遞送速率和總的藥物遞送量方面具有可以性。上述對(duì)制劑進(jìn)行的體外分析結(jié)果支持了自制制劑的配方合理性和質(zhì)量可靠性。(3)利用組胺刺激豚鼠誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，建立了哮喘急性發(fā)作模型，通過(guò)給予低、中、高梯度藥物劑量給藥觀察左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入的藥效發(fā)揮程度，統(tǒng)計(jì)分析顯示：依次吸入低、中、高劑量的藥液后，分別給予給予15ug/ml,0.5ml同等程度組胺刺激，豚鼠氣道阻力上升率依次為102.67%、55.23%、25.53%，與空白組胺刺激的氣道阻力上升值425.37%相比有極顯著差異，動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性的變化率也從空白組的-83.85%分別上升為-62.24%、-48.82%和25.18%。與加倍劑量給藥的消旋硫酸沙丁胺醇對(duì)肺功能的改善作用相比無(wú)顯著差異，有力的支撐了進(jìn)行左旋硫酸沙丁胺醇研究和開發(fā)的合理性與重要意義。 

第一章 緒論

1.1 哮喘現(xiàn)狀概述
1.1.1 國(guó)內(nèi)外患病形勢(shì)
在過(guò)去的五十年里，西方國(guó)家患哮喘及相關(guān)過(guò)敏性疾病的人群增加顯著，這主要?dú)w咎于城市化和不斷改變的飲食以及生活方式[1]，同時(shí)哮喘疾病的流行性、發(fā)病率和死亡率也是逐年增加[2,3]，在我國(guó)哮喘患病率也呈逐年上升趨勢(shì)，成人發(fā)病率為 0.7%~1.5%，兒童為 0.11%~2.03%。全國(guó)約有 2000 萬(wàn)患者之多[4]。盡管存在不同國(guó)家、地區(qū)和人群間的差異，但可以肯定的是哮喘有愈發(fā)嚴(yán)重的趨勢(shì)。在 2000 年由全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組和香港中文大學(xué)共同完成的一項(xiàng)面向全國(guó)兒童哮喘情況調(diào)查的結(jié)果顯示，我國(guó)的哮喘患病率明顯上升（統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著意義），從 1990 年的 0.9%[5]上升到了 2000 年的 1.5%[6]，十年之內(nèi)增加了 64.8%，與全球范圍內(nèi)哮喘患病率普遍升高的趨勢(shì)是一致的。
在今年由首都兒科研究所、北京大學(xué)第一醫(yī)院、過(guò)敏與哮喘醫(yī)患聯(lián)盟（中國(guó)）舉辦的“世界哮喘日”宣傳教育活動(dòng)中，世界衛(wèi)生組織全球哮喘防治創(chuàng)議顧問(wèn)及推廣委員會(huì)委員、首都兒科研究所哮喘防治教育中心陳育智教授透露了這樣一個(gè)事實(shí)：2000 年~2010年，我國(guó) 0-14 歲兒童的哮喘患病率上升了 50%左右！這印證了很多兒科醫(yī)生的主觀感受—哮喘患兒在逐年增加。幾十年來(lái)哮喘在我國(guó)發(fā)病率在逐漸上升，陳育智教授對(duì)此深有體會(huì)，她曾主持 3 次全國(guó)兒童哮喘的流行病學(xué)調(diào)查工作：在 1990 年，我國(guó) 0-14 歲兒童的哮喘平均患病率為 1.08%；2000 年，這個(gè)數(shù)字增加到 1.97%；而 2010 年第三次全國(guó)兒童哮喘兒童流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，兒童哮喘患病率達(dá)到了 3.01%，在 2000 年的基礎(chǔ)上上升了 50%左右。而在歐美形勢(shì)也不容樂(lè)觀，根據(jù)美國(guó)疾病防控中心的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)每 11 個(gè)兒童中就有 1 個(gè)患有哮喘；此外，每 5 個(gè)兒童中就有 1 個(gè)因?yàn)橄l(fā)作必須就診于急救中心，每年政府需要花費(fèi)數(shù)十億美元用于兒童哮喘發(fā)病住院就醫(yī)[7,8]。因此有國(guó)外專家預(yù)測(cè)，到 2020 年，哮喘疾病會(huì)成為世界第三大殺手。
1.1.2 哮喘發(fā)病機(jī)理
哮喘目前可以說(shuō)是世界性難題，不僅發(fā)病機(jī)制未完全清楚，同時(shí)確診為哮喘的患者在治療上也有諸多困難。鑒于哮喘發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前還沒(méi)有哪種學(xué)說(shuō)或者解釋可以完全闡明其整個(gè)發(fā)病機(jī)理，但有很多學(xué)者從不同方面做了研究，并取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。氣道炎癥機(jī)制側(cè)重的是哮喘發(fā)病中各種炎癥細(xì)胞扮演的角色，不同類型的細(xì)胞會(huì)釋放多種介質(zhì)和細(xì)胞因子如血小板活化因子、白三烯、前列腺素等介質(zhì)以及 IL-4、IL-9、IL-13等細(xì)胞因子，這些物質(zhì)在變應(yīng)原刺激機(jī)體后，大量釋放使機(jī)體細(xì)胞出于“致敏狀態(tài)”，當(dāng)變應(yīng)原再次接觸機(jī)體，這些物質(zhì)就會(huì)引起氣道平滑肌痙攣、血管通透性增加，氣道粘膜水腫充血，筆耕文化傳播，最終誘發(fā)氣道高反應(yīng)性[9]。呼吸道上皮細(xì)胞是炎癥發(fā)生、免疫反應(yīng)的重要場(chǎng)所，它影響著哮喘病變中機(jī)體對(duì)外界變應(yīng)原、病毒和環(huán)境污染物的響應(yīng)。它可表達(dá)對(duì)環(huán)境刺激因子起監(jiān)測(cè)作用的受體以及分泌內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，這兩者激活樹突細(xì)胞并使先天免疫和獲得性免疫功能發(fā)揮作用。對(duì)上皮細(xì)胞功能的深入理解有助于更好地了解哮喘發(fā)生和惡化的機(jī)理[10]。而對(duì)于病毒感染和過(guò)敏性疾�。ū热邕^(guò)敏性鼻炎和皮炎）在哮喘發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中所扮演的重要角色，也使人們對(duì)哮喘的發(fā)病機(jī)理和治療手段有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[11]。上述研究結(jié)果足以證明哮喘發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性和交錯(cuò)性，同時(shí)也給哮喘治療帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。但眾多專家們對(duì)于哮喘發(fā)病機(jī)理的不斷深入研究和得出的肯定性結(jié)論有助于醫(yī)藥從業(yè)人員更好的理解這種疾病，并提出針對(duì)性的治療方案。
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1.2 哮喘的控制和治療
1.2.1 臨床治療方案
哮喘作為一種慢性疾病，兒童在初期如不及時(shí)治療很容易發(fā)展為成人哮喘而危害終身，因此早期診斷、早期治療對(duì)于控制哮喘非常關(guān)鍵。目前來(lái)說(shuō)臨床中已采用了多種方法用于治療哮喘，對(duì)于不同發(fā)病時(shí)期和癥狀的患者，哮喘的治療應(yīng)各有不同，有的采用聯(lián)合用藥，比如糖皮質(zhì)激素類藥物布地奈德和硫酸沙丁胺醇聯(lián)合用藥治療[12]以及異丙托溴銨聯(lián)合硫酸沙丁胺醇給藥?kù)F化吸入[13]；有的采用單獨(dú)給藥[14]。治療手段既有基于控制目的需要長(zhǎng)期每天使用的藥物如糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效 β2 受體激動(dòng)劑福莫特羅、班布特羅以及沙美特羅等；也有按需使用的緩解藥物，這主要針對(duì)于病癥急性發(fā)作時(shí)迅速解除支氣管痙攣緩解哮喘癥狀，避免患者因呼吸困難而有生命危險(xiǎn)，使用的有抗膽堿能藥物如異丙托溴銨、阿托品以及速效 β2受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、特布他林等。
但事實(shí)是很多患者在發(fā)病早期，由于癥狀不顯著或是醫(yī)療水平所限被“誤診”而喪失了早期的最佳治療機(jī)會(huì)，最終發(fā)展為不可逆的成人哮喘。在 2010 第三次全國(guó)兒童哮喘兒童流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有 30%的患兒在早期未明確診斷哮喘，且多數(shù)是在半歲~2 歲病毒感染后被診斷為“肺炎、支氣管炎”等感染性疾病治療，采用不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素及短期解痙治療，未長(zhǎng)期正規(guī)給予抗氣道炎癥或擔(dān)心吸入激素而喪失了早期治療的機(jī)會(huì)。因此對(duì)于哮喘的診斷和治療規(guī)范方法才能更好的控制該疾病的惡化和蔓延。
在過(guò)去幾十年中，在有關(guān)哮喘發(fā)病機(jī)制的研究和有效控制哮喘的治療方案方面都取得了巨大進(jìn)展，在 1993 年,美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所與世界衛(wèi)生組織合作起草了全球哮喘管理和預(yù)防策略的報(bào)告,同時(shí)推行全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma ，GINA), GINA 的目標(biāo)包括：提高哮喘作為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題的認(rèn)識(shí)；提供診斷和治療哮喘的關(guān)鍵性建議；為不同健康需求、不同的健康服務(wù)機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生資源提供相應(yīng)的策略；為全球社會(huì)指明具有特殊意義的研究領(lǐng)域。
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第二章 消旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液質(zhì)量研究

2.1 引言
肺部的結(jié)構(gòu)不同于消化道，從肺部進(jìn)入的顆粒（包括藥物和輔料）是較難被清除出體外的，因此通過(guò)肺部途徑進(jìn)行的給藥所用的輔料要求越少越好，在保證藥效的前提下盡可能的不加或者少加其他的附加劑，即使必須要用也應(yīng)是可以被人體代謝的，同時(shí)盡可能通過(guò)制劑的手段減少輔料進(jìn)入支氣管以下的部位，以免影響肺的正常生理功能。已有研究表明為控制微生物限度添加有苯扎氯銨的吸入溶液會(huì)導(dǎo)致哮喘患者產(chǎn)生支氣管痙攣，概率約為 3%[83]。
消旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液在國(guó)內(nèi)已有上市，自國(guó)內(nèi)有廠家申報(bào)開始，國(guó)家藥監(jiān)局已先后幾次頒發(fā)文件對(duì)該劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行提高，隨著科技的發(fā)展和技術(shù)的日益成熟，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更加規(guī)范，力求更加系統(tǒng)和全面的評(píng)價(jià)該制劑，但現(xiàn)行的最新版中國(guó)藥典(2010 版)中暫時(shí)未將該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)納入其中。目前最新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是 2012年 3 月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的十八種藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂件中提出的，較早前頒布的標(biāo)準(zhǔn)相比，修訂了含量測(cè)定的濃度，增加了有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的要求，并提出了色譜條件以及系統(tǒng)適用性的概念。本次頒布的標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定色譜條件均與歐洲藥典5.5 版以及英國(guó) 2010 版中硫酸沙丁胺醇的質(zhì)量規(guī)范具有很高的同一性，說(shuō)明國(guó)家藥監(jiān)局在逐漸的提高國(guó)內(nèi)的藥品標(biāo)準(zhǔn)并向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)看齊。該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)霧化溶液的各個(gè)控制要求做了明確的規(guī)定，本研究中常州亞邦制藥公司生產(chǎn)的符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的消旋硫酸沙丁胺醇原料藥，作為臨床前研究的小試生產(chǎn)以及考慮到現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室研究條件，本研究中重點(diǎn)控制的指標(biāo)是有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定。
目前國(guó)內(nèi)市售的消旋沙丁胺醇霧化吸入溶液（萬(wàn)托林、達(dá)芬科闖）的規(guī)格均以 20 ml瓶裝規(guī)格為主，濃度為 5 mg/ml。因此在使用時(shí)一般需要經(jīng)過(guò)生理鹽水稀釋后方可霧化吸入。綜合肺部吸入給藥開發(fā)的安全性以及患者使用時(shí)的方便性、依從性。本實(shí)驗(yàn)中選擇的溶劑體系為不含苯扎溴銨等防腐劑的溶液，配置濃度選擇時(shí)考慮市售處方以及后續(xù)進(jìn)一步的左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液的研究最終擬訂為 2.5 mg/ml，同時(shí)硫酸沙丁胺醇制備為水溶液后的穩(wěn)定性也是控制制劑質(zhì)量的重要因素，霧化吸入溶液的制備必須保證藥物粒子在水溶液中有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。早在 1990 年就有學(xué)者對(duì)硫酸沙丁胺醇的水溶液穩(wěn)定性進(jìn)行了詳細(xì)的研究，其結(jié)果表明在 pH 為 3.5 時(shí)，硫酸沙丁胺醇有最大的穩(wěn)定性[84]。因此本研究中最終擬定的配方為：無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄清透明等滲溶液，規(guī)格為 2.5mg/ml(10 ml)，pH 范圍為 3.0～5.0。
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2.2 材料與方法
2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
2.2.2.1 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的研究與驗(yàn)證
1、色譜條件
色譜儀：Shimadzu LC-10ATvp
色譜柱：Inertsil C8-3 (250×4.6 mm，5  m)
流動(dòng)相：以庚烷磺酸鈉溶液[取庚烷磺酸鈉 2.87 g 與磷酸二氫鉀 2.5 g，加水溶解并稀釋至 1000 ml，用磷酸溶液（1→2）調(diào)節(jié) pH 值至 3.65]-乙腈（78:22）為流動(dòng)相
檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm
流速：1 ml/min
進(jìn)樣量：20 μl
柱溫：室溫
2、方法學(xué)驗(yàn)證
(1) 溶液的配制
取消旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液(2.5mg/ml，以下簡(jiǎn)稱霧化溶液)適量，用流動(dòng)相稀釋制成每 1 ml 中約含沙丁胺醇 2 mg 的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1 ml，置 100 ml 量瓶中，加水稀釋并定容至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。
(2) 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
取硫酸沙丁胺醇對(duì)照品（100328-200703）與硫酸特布他林對(duì)照品（100273-199701）
適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每 1 ml 中各含約 0.2 mg 的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，經(jīng) 0.45μm 濾膜過(guò)濾后進(jìn)樣分析，重復(fù)進(jìn)樣 5 次。
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第三章 左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液質(zhì)量研究 ...............42-55 
3.1 引言............................ 42-43 
3.2 材料與方法 ....................43-47 
3.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 ..................43-44 
3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法....................... 44-45 
3.2.3 三批小試制劑的檢測(cè)與穩(wěn)定性考察................... 45-47 
3.3 結(jié)果與討論......................... 47-54 
3.3.1 不同結(jié)合鹽形式引濕性比較................... 47-48 
3.3.2 粉末衍射結(jié)果比較 ...........48-50 
3.3.3 三批小試制劑檢測(cè) ........................50-54 
3.3.4 穩(wěn)定性考察................. 54 
3.4 本章小結(jié) .................................54-55 
第四章 霧化吸入溶液粒徑分布與劑量遞送研究................. 55-68 
4.1 引言 .......................55-59 
4.2 材料與方法 ......................59-62 
4.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 .........................59-60 
4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法.......................... 60-62 
4.3 結(jié)果與討論 ..................62-67 
4.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 ................62-63 
4.3.2 粒徑分布 .................63-66 
4.3.3 劑量遞送 ..............................66-67 
4.4 本章小結(jié) ...................................67-68 

第五章 左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液藥效作用研究

5.1 引言
哮喘是呼吸系統(tǒng)中的常見(jiàn)病與多發(fā)病，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制、新療法的安全性以及可靠性評(píng)價(jià)和新藥研發(fā)中制劑的療效與作用評(píng)價(jià)都主要是依賴于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但是動(dòng)物自發(fā)形成的變應(yīng)性哮喘是很少見(jiàn)的，而動(dòng)物與人體的差異性使得建立的動(dòng)物哮喘模型很難完全的模擬人類哮喘，因此只能依據(jù)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)知識(shí)，在動(dòng)物身上模擬哮喘的某些特征。實(shí)驗(yàn)室常用來(lái)模擬人類支氣管哮喘的動(dòng)物種類很多，比如豚鼠、大鼠、小鼠、家兔等，本文中以豚鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
豚鼠又稱荷蘭豬（Guniea pig），在動(dòng)物學(xué)中的分類是哺乳綱嚙齒目豚鼠科豚鼠屬，豚鼠的生活習(xí)性和解剖生理特點(diǎn)使其成為研究呼吸系統(tǒng)疾病尤其是復(fù)制氣喘模型的首選動(dòng)物，豚鼠對(duì)組織胺極敏感，所以很適合作平喘藥和抗組織胺藥的研究，被組胺致敏后的豚鼠，其支氣管的過(guò)敏反應(yīng)狀態(tài)正是常用的“速發(fā)型”支氣管收縮模型[105]。這種模型的發(fā)病機(jī)制與人類的哮喘癥相仿，同屬于 I 型變態(tài)反應(yīng)，可以很好的模擬人類哮喘急性發(fā)作中的病癥，比如氣急、喘息、呼吸困難等。以豚鼠來(lái)構(gòu)建哮喘模型有很多好處，它價(jià)格低廉，繁殖以及飼養(yǎng)簡(jiǎn)便，被變應(yīng)原刺激后產(chǎn)生的支氣管收縮反應(yīng)與人類支氣管哮喘中的收縮特點(diǎn)相同，可以形成很好的氣道炎癥模型，對(duì)于抗哮喘藥物的初步作用機(jī)理以及藥效評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)是很好的選擇。
沙丁胺醇是直接與支氣管平滑肌的 β2受體結(jié)合引起支氣管擴(kuò)張，藥效發(fā)揮迅速，它主要用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的癥狀緩解，避免患者因極度呼吸困難而窒息死亡，因此對(duì)于它的藥效作用評(píng)價(jià)最重要的是選擇能反映支氣管平滑肌狀態(tài)的生理指標(biāo)。目前認(rèn)為最主要的呼吸力學(xué)指標(biāo)為肺功能的測(cè)定：氣道阻力和動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性[106]。氣道阻力是指氣道內(nèi)單位流量所產(chǎn)生的壓力差。通常用(氣道口腔壓-肺泡壓)/流量來(lái)計(jì)算，以每秒鐘內(nèi)通氣量為 1L 時(shí)的壓力差來(lái)表示。臨床適用于各種阻塞性通氣功能障礙性疾病以及機(jī)械通氣和呼吸監(jiān)護(hù)等情況，氣道阻力的測(cè)定可以直接反映氣道的阻塞情況，通常支氣管哮喘、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)方面的障礙疾病均可引起氣道阻力的增加。動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性是指單位壓力改變時(shí)所引起的肺容積的改變，它代表了胸腔壓力改變對(duì)肺容積的影響，其監(jiān)測(cè)結(jié)果在臨床中可初步用于評(píng)價(jià)患者的肺功能。以上兩個(gè)指標(biāo)相互結(jié)合可以很好的反映氣道的通氣功能，本章研究?jī)?nèi)容正是基于氣道阻力和動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性的測(cè)定來(lái)評(píng)判藥效作用。
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結(jié)論

1、本研究首先對(duì)硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了復(fù)核，對(duì)選用的色譜條件進(jìn)行了全面驗(yàn)證，并在實(shí)驗(yàn)室條件下開始進(jìn)行三批小試制劑的穩(wěn)定性考察，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)開展左旋硫酸沙丁胺醇霧化溶液的質(zhì)量研究，以合格原料藥制備了三批小試制劑并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
2、粒度分布測(cè)試數(shù)據(jù)表明，自制左旋和消旋霧化溶液的 FPF%分別高達(dá) 72.81%和71.97%，MMAD 分別為 3.278 和 3.321，作為吸入制劑關(guān)鍵的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與市售制劑具有一定的可比性，同時(shí)在模擬呼吸狀態(tài)下的藥物遞送劑量達(dá)到了 2.704 ug/s 和2.727 ug/s，藥物遞送能力的差異與市售制劑均無(wú)顯著性差異，一定程度上肯定了配方的合理性。
3、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入給藥可以發(fā)揮顯著的支氣管擴(kuò)張作用，使豚鼠的氣道阻力上升率從 425.37%降低到 25.53%，動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性的下降也得到了有效控制，而且這種藥效的發(fā)揮與加倍劑量給藥的消旋相比具有很好的一致性，更加支持了消旋體中是左旋體發(fā)揮療效的結(jié)論，同時(shí)左旋體、消旋體藥效在性別方面的差異得到了初步證實(shí)，而差異原因則有待于繼續(xù)研究。本文為左旋硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液的臨床前研究和上市打下了基礎(chǔ)，為該劑型突破國(guó)外技術(shù)壁壘應(yīng)用于中國(guó)市場(chǎng)提供了一定的指導(dǎo)，同時(shí)也為左旋硫酸沙丁胺醇其他劑型開發(fā)比如緩釋片、干粉吸入劑研究中的質(zhì)量控制和體外分析提供了借鑒和參考。
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本文編號(hào)：11595