新的抗腫瘤治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物向機制驅(qū)動的藥物發(fā)展。鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一,靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶可能成為一類新型的鼻咽癌分子靶向治療藥物。影像學(xué)生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物的研發(fā)過程中的作用已經(jīng)凸現(xiàn)。DCE-MRI可計算出定量動力學(xué)參數(shù),反應(yīng)腫瘤微循環(huán)改變。本文利用DCE-MRI從臨床和動物模型兩個層面探討靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶對鼻咽癌的影響。 第一部分 目的：了解鼻咽癌DCE-MRI各參數(shù)的特點,并確定規(guī)范化的掃描技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法,為研究DCE-MRI監(jiān)測鼻咽癌治療效果打下基礎(chǔ)。 方法：24例經(jīng)病理確診為低分化鱗狀上皮細(xì)胞癌的鼻咽癌患者,均行常規(guī)MRI和DCE-MRI,采用nordicICE DCE軟件對原始數(shù)據(jù)進行后處理,獲得Ktrans、kep、Ve參數(shù)圖,計算出腫瘤組織和翼外肌的動力學(xué)參數(shù)值。 結(jié)果：鼻咽癌腫瘤組織與翼外肌之間的Ktrans、kep、Ve值的差別均有統(tǒng)計學(xué)意義；鼻咽癌腫瘤組織Ktrans值95%可信區(qū)間0.1637(minute-1)～0.2164 (minute-1),而翼外肌Ktrans值95%可信區(qū)間為0.0745 (minute-1)～0.1020 (minute-1)鼻咽癌腫瘤組織Ktrans和kep存在正相關(guān),Pearson相關(guān)系數(shù)為0.552(P值為0.009),Ve和kep存在負(fù)相關(guān),Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.473(P值為0.020)。 結(jié)論：采用規(guī)范的DCE-MRI掃描方法,以兩腔室模型為基礎(chǔ),運用動脈流入函數(shù)動力學(xué)去卷積技術(shù),可以獲得DCE-MRI定量動力學(xué)參數(shù)(如Ktrans、kep、Ve)。鼻咽癌腫瘤組織與翼外肌之間的DCE-MRI定量動力學(xué)參數(shù)的差別主要是由于兩者間的微循環(huán)不同造成；鼻咽癌腫瘤組織的DCE-MRI各動力學(xué)參數(shù)間存在一定的相關(guān)性。 第二部分 目的：采用建立的DCE-MRI方法評價聯(lián)合運用靶向EBV-LMP1mRNA脫氧核酶和放射治療對鼻咽癌血管改變和療效。 方法：將24例EBV-LMP1表達(dá)陽性的鼻咽癌患者隨機分為兩組：綜合治療組(放療+脫氧核酶)和單純放療組(放療+生理鹽水)。所有病例均分別于放療前1-2天、放療中(放射劑量為50Gy時)、放療結(jié)束后1-2天內(nèi)(放射劑量為70Gy)和放療結(jié)束后3個月進行常規(guī)MRI和DCE-MRI掃描,獲得不同時期腫瘤組織的Ktrans、Kep、Ve值和腫瘤體積,并計算出Ktrans值變化率和腫瘤體積變化率。 結(jié)果：綜合治療組從放療中50Gy開始(包括放療結(jié)束時、結(jié)束后3個月)腫瘤實質(zhì)的Ktrans值、Kep值即與放療前的差別有統(tǒng)計學(xué)意義,均低于放療前；單純放療組放療中50Gy,放療結(jié)束時腫瘤實質(zhì)的Ktrans值與放療前的差別無統(tǒng)計學(xué)意義,直到放療結(jié)束后3個月腫瘤實質(zhì)Ktrans值與放療前的差別才有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而Kep值從放療中50Gy開始即與放療前的差別有統(tǒng)計學(xué)意義,均低于放療前。隨著治療的進程,綜合治療組與單純放療組Ktans值變化率、腫瘤體積變化率的趨勢相似,絕對值均逐漸增大,但到放療結(jié)束后3個月時兩組間的Ktans值變化率、體積變化率的差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論：單純放射治療或者聯(lián)合運用靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶,鼻咽癌Ktrans值和Kep值均有下降,DCE-MRI定量動力學(xué)參數(shù)可無創(chuàng)性監(jiān)測鼻咽癌治療過程中腫瘤血管生成和血管通透性的改變,為及時評估療效提供量化指標(biāo)。放射治療聯(lián)合運用靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶,可促進腫瘤體積消退,并對腫瘤組織Ktrans值的下降起到一定作用。 第三部分 目的：利用DCE-MRI從動物體內(nèi)水平探討單獨采用靶向EBV-LMP1脫氧核酶對鼻咽癌移植瘤血管通透性和血管生成的影響,并結(jié)合病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)試圖明確其增強鼻咽癌裸鼠移植瘤放療敏感性的分子機制。 方法：將鼻咽癌移植瘤裸鼠模型隨機分為6小組：脫氧核酶組、寡核苷酸對照組、生理鹽水組、低劑量放療(5Gy)+脫氧核酶組、高劑量放療(10Gy)+寡核苷酸組、高劑量放療(10Gy)組,進行不同方式的干預(yù)。干預(yù)結(jié)束后均行常規(guī)MRI和DCE-MRI,獲得移植瘤腫瘤組織的Ktrans值。移植瘤標(biāo)本分別行VEGF和CD34免疫組化染色。 結(jié)果：脫氧核酶處理組與生理鹽水組移植瘤腫瘤組織Ktrans值的差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),前者低于后者。脫氧核酶處理組VEGF表達(dá)為“±”,寡核苷酸對照組和生理鹽水對照組VEGF表達(dá)為“+”,脫氧核酶處理組CD34表達(dá)為“±”,寡核苷酸對照組和生理鹽水對照組CD34表達(dá)為“+”。低劑量放療(5Gy)+脫氧核酶組、高劑量放療(10Gy)+寡核苷酸組、高劑量放療(10Gy)組間腫瘤實質(zhì)Ktrans值的差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論：結(jié)合免疫組化和Ktrans值證實靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶導(dǎo)致鼻咽癌移植瘤血管生成和血管通透性下降,其病理生理學(xué)基礎(chǔ)是靶向LMP1氧核酶在移植瘤內(nèi)能夠抑制VEGF的表達(dá)。Ktrans值可為探討靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶放療增敏機制提供依據(jù)。
【學(xué)位單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2011
【中圖分類】：R739.63
【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
中英文名對照表
序言
第一章 DCE-MRI的原理、方法及鼻咽癌DCE-MRI特點
    前言
    資料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    結(jié)論
    參考文獻
第二章 靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶聯(lián)合放射治療鼻咽癌的DCE-MRI臨床研究
    前言
    資料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    結(jié)論
    參考文獻
第三章 DCE-MRI評價靶向EBV-LMP1 mRNA脫氧核酶對鼻咽癌移植瘤血管影響的實驗研究
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    結(jié)論
    參考文獻
綜述
    參考文獻
致謝
攻讀博士學(xué)位期間的主要研究成果

【參考文獻】

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本文編號：2868024