【摘要】：目的:鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是發(fā)生于鼻咽部表面黏膜的惡性腫瘤,具有明顯的地域差異性,主要流行在中國南方以及東南亞地區(qū),是繼甲狀腺癌之后最常見的頭頸腫瘤。通過長期鼻內(nèi)鏡活檢、手術(shù)切除標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)及動物體內(nèi)研究等證實,鼻咽黏膜上皮的癌變是一個長期、多基因、多因素、多階段的復(fù)雜過程。NPC的癌變機制與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。多種原癌基因及抑癌基因參與NPC的發(fā)生發(fā)展過程,且有促進作用。目前,原癌基因的激活受到越來越多的關(guān)注,C-fos基因?qū)儆谠┗蚣易逯械暮税┗蝾?是鼠FBR和FBJ2骨肉瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因V-fos的同源基因,當(dāng)受到細(xì)胞外刺激時可快速被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄表達,與C-jun蛋白結(jié)合形成異源二聚體AP-1復(fù)合物,參與調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄水平。已有研究發(fā)現(xiàn),C-fos在結(jié)腸癌、骨肉瘤等惡性腫瘤中高表達且其蛋白產(chǎn)物的表達水平與腫瘤的惡性程度有關(guān)。同時也有文獻報道shRNA干擾C-fos蛋白的表達可增加乳腺癌對化療藥物的敏感性,但有關(guān)C-fos蛋白在鼻咽癌中的表達及與化療敏感性和預(yù)后的關(guān)系,當(dāng)前仍缺乏明確的認(rèn)識。本研究通過檢測患者NPC組織、慢性鼻咽炎組織中C-fos蛋白的表達情況,分析其與臨床病理因素、化療藥物敏感性和預(yù)后的關(guān)系,探討C-fos在NPC組織中表達的作用和臨床意義。方法:(1)回顧性選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2014年3月至2016年8月間臨床資料完整的75例(治療前均行化療敏感性檢測)NPC組織標(biāo)本,并選取同一時期的30例慢性鼻咽炎組織作為對照組;采用免疫組化EnVision兩步法檢測C-fos蛋白在上述組織標(biāo)本中的表達情況,在顯微鏡下采集圖像;利用Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件檢測每張照片的平均光密度值,并計算C-fos蛋白的相對表達量;解析C-fos蛋白在NPC組織、慢性鼻咽炎組織中的表達特征;并同時結(jié)合患者的臨床病理資料進一步剖析C-fos蛋白與患者的臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。(2)上述75例NPC患者在行放化療治療前,將活檢取下來的新鮮癌組織制備成單細(xì)胞懸液,在體外進行培養(yǎng);將氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、環(huán)磷酰胺這8種臨床上常見的化療藥物依據(jù)血漿峰值濃度(plasma peak concentration,PPC)分別稀釋為不同的藥物濃度(200%、100%、50%、25%、12.5%PPC)后,再加入到NPC細(xì)胞中與其共同培養(yǎng);采用ATP生物熒光抗癌藥物敏感性檢測技術(shù)(ATP-TCA)檢測NPC細(xì)胞對上述8種化療藥物的體外敏感性,最后將不同化療藥物對不同患者NPC細(xì)胞的抑制率進行統(tǒng)計分析。(3)對75例患者經(jīng)治療后定期門診或電話隨訪,隨訪內(nèi)容包括年齡、性別、門診復(fù)查情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡情況等;結(jié)合C-fos蛋白在NPC患者組織中的表達情況和化療敏感性的檢測結(jié)果,分析C-fos蛋白在NPC中的表達與化療敏感性和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果:(1)免疫組化結(jié)果顯示C-fos在NPC組織中高表達,且主要表達于細(xì)胞核,呈棕色或棕褐色圓形顆粒狀,部分在細(xì)胞質(zhì)中表達,呈淡黃色,在慢性鼻咽炎組織的炎性細(xì)胞中幾乎不表達;NPC組織與慢性炎組織的染色MOD值分別為0.151±0.037、0.079±0.030,C-fos蛋白在NPC中的表達量明顯高于慢性鼻咽炎組織(P0.001);但C-fos蛋白的表達與性別(P=0.946)、年齡(P=0.953)、病理類型(P=0.088)、T分期(P=0.558)、N分期(P=0.249)、M分期(P=0.156)和臨床分期(P=0.939)均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。(2)NPC細(xì)胞體外藥敏試驗顯示:NPC對8種化療藥物的敏感性不同(P0.001),氟尿嘧啶的敏感率為84.00%,順鉑為89.33%,卡鉑為92.00%,奧沙利鉑為88.00%,紫杉醇為76.00%,多西他賽為58.67%,吉西他濱為61.33%,環(huán)磷酰胺為76.00%,其中卡鉑的化療敏感性最高,即耐藥率最低。(3)隨訪結(jié)果顯示:至隨訪截止時間2017年11月,75例NPC患者均獲得隨訪,隨訪率為100%,隨訪時間為6~45個月,中位時間為23個月。在隨訪期間該75例NPC患者中,33例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,腫瘤總進展率為44.00%,其中C-fos蛋白低表達組中11例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,26例未發(fā)生,腫瘤進展率為29.73%,C-fos蛋白高表達組中,22例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,16例未發(fā)生,腫瘤進展率為57.89%;與C-fos蛋白低表達組的患者相比高表達組更易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。至截尾時間,NPC患者中22例患者死亡,且皆死于該疾病,53例患者存活,總生存率為70.66%。進一步分析C-fos蛋白與化療敏感性的關(guān)系發(fā)現(xiàn):高表達C-fos蛋白的NPC對紫杉醇的耐藥率為34.21%,顯著高于低表達C-fos NPC對紫杉醇的耐藥率13.51%(P=0.036),其余7種化療藥物均無統(tǒng)計學(xué)差異。C-fos高表達組NPC患者的腫瘤進展率(57.89%,22/38)顯著高于低表達組(29.73%,11/37)(χ~2=6.035,P=0.014),然而C-fos高表達組NPC患者的死亡率(36.84%,14/38)與低表達組(21.62%,8/37)無統(tǒng)計學(xué)差異(χ~2=2.095,P=0.148)。Log-rank分析顯示C-fos高表達組NPC患者的無進展生存率顯著差于低表達組(χ~2=7.032,P=0.008),而高表達組與低表達組間患者的總生存率無明顯差異性(χ~2=3.139,P=0.076)。結(jié)論:(1)C-fos蛋白在NPC組織中高表達,提示C-fos蛋白可能與NPC的發(fā)生有關(guān)。(2)在NPC組織中C-fos蛋白的表達與患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期及臨床分期均無明顯相關(guān)性。(3)NPC對氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、環(huán)磷酰胺這8種化療藥物普遍敏感且敏感性不同。(4)C-fos蛋白在NPC高表達且與NPC腫瘤進展有關(guān),且C-fos蛋白在NPC中高表達可能與紫杉醇的耐藥相關(guān)。(5)檢測NPC組織中C-fos的表達具有預(yù)測NPC對紫杉醇化療敏感性和預(yù)測NPC腫瘤進展的潛力。
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R739.63
【圖文】：

圖1 C-fos在鼻咽部慢性炎及NPC組織中的表達C-fos蛋白在組織中表達的鏡下圖像(A-C: × 200; D-F: × 400)：A、D:正常對照；B、E：NPC低表達；C、F：NPC高表達。Figure 1 Expression of C-fos in Chronic Nasopharyngeal Nasopharynx and NPCMicroscopic image of C-fos protein expressed in tissues (A-C: × 200; D-F × 400): A, D:Normal control; B, E: NPC low expression; C, F: NPC overexpression.

圖1 C-fos在鼻咽部慢性炎及NPC組織中的表達織中表達的鏡下圖像(A-C: × 200; D-F: × 400)：A、D:正常NPC低表達；C、F：NPC高表達。 Expression of C-fos in Chronic Nasopharyngeal Nasopharynx image of C-fos protein expressed in tissues (A-C: × 200; D-F ×rmal control; B, E: NPC low expression; C, F: NPC overexpress

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本文編號：2732026