發(fā)布時(shí)間：2020-06-17 13:05

【摘要】：研究背景與目標(biāo):認(rèn)知障礙(cognitive impairment,CI)是目前老齡化社會(huì)中所面臨的嚴(yán)峻的健康問(wèn)題,尤其影響老年人群的生活質(zhì)量。聽(tīng)力損失(hearing loss,HL)是最常見(jiàn)的神經(jīng)功能障礙之一,多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示,HL是CI的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,因?yàn)樗艽龠M(jìn)或加速認(rèn)知功能的增齡性減退。在老年人群中,HL常常表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失(sensorineural hearing loss,SNHL)。SNHL的主要原因之一是暴露于過(guò)度的噪聲。由于噪聲誘導(dǎo)的聽(tīng)力損失(noise-induced hearing loss,NIHL)在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中的建立具有可控性,因此本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)建立NIHL來(lái)研究HL與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。聽(tīng)覺(jué)相關(guān)腦區(qū)與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)(海馬)間具有重要的聯(lián)系,這是HL影響認(rèn)知功能相關(guān)機(jī)制的研究的重要理論依據(jù)。噪聲對(duì)學(xué)習(xí)和記憶以及海馬神經(jīng)新生的影響已在許多研究中有所報(bào)道。然而,其中大多數(shù)研究均集中于由噪聲所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激影響認(rèn)知功能,卻忽略了HL的本身作用。本實(shí)驗(yàn)室前期研究證實(shí)了NIHL獨(dú)立于其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,在促進(jìn)認(rèn)知功能下降中的作用。為了證明NIHL對(duì)認(rèn)知功能的影響,我們通過(guò)將成年小鼠暴露于單次短時(shí)強(qiáng)噪聲建立NIHL。此噪聲暴露后,小鼠的應(yīng)激反應(yīng)僅出現(xiàn)一過(guò)性升高,而海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)區(qū)中的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)數(shù)量在此期間和之后的短期內(nèi)未受影響,這排除了氧化應(yīng)激所造成的損傷作用對(duì)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響。然而,小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力于噪聲暴露3個(gè)月后下降,提示HL的獨(dú)立作用。此外,小鼠空間認(rèn)知能力的下降與DG區(qū)中神經(jīng)新生的減退有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)NIHL動(dòng)物海馬細(xì)胞增殖的減少,樹(shù)突復(fù)雜性的下降以及學(xué)習(xí)活動(dòng)對(duì)神經(jīng)新生促進(jìn)作用在多個(gè)方面的消退,包括(1)新生細(xì)胞的存活,(2)新生細(xì)胞向神經(jīng)元分化以及(3)新生神經(jīng)元到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合的降低。為進(jìn)一步研究NIHL影響認(rèn)知功能的機(jī)理,本研究重點(diǎn)檢查了NIHL對(duì)MWM訓(xùn)練誘導(dǎo)的幾個(gè)即刻早基因(immediate early gene,IEGs)及其上游的轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子CREB表達(dá)的潛在影響。研究方法:本研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為6-8周齡健康的雄性CBA/CaJ小鼠75只。將它們隨機(jī)的分為對(duì)照組以及噪聲暴露組。僅噪聲暴露組的小鼠給予單次123dB聲壓級(jí)(sound pressure level,SPL)寬帶白噪聲暴露2小時(shí)。分別于噪聲后1個(gè)月(1 month post noise,1MPN)和噪聲后3個(gè)月(3 months post noise,3MPN)利用聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位(auditory brainstem response,ABR)檢測(cè)所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的聽(tīng)力閾值以評(píng)估其HL程度以及判斷NIHL模型是否建立成功。在3MPN ABR后將各組小鼠根據(jù)是否給予MWM訓(xùn)練分別分為兩個(gè)亞組,訓(xùn)練亞組小鼠進(jìn)一步按MWM訓(xùn)練后取材時(shí)間點(diǎn)分為5、30和90min亞組。從各組動(dòng)物取海馬組織提取RNA和蛋白質(zhì),分別通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR(real-time quantitative Polymerase Chain Reaction,RT-qPCR)技術(shù)以及蛋白免疫印跡(Western blot,WB)技術(shù)分別在mRNA和蛋白水平對(duì)多種IEGs及其轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子CREB的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。研究結(jié)果:ABR的結(jié)果顯示,暴露于噪聲的小鼠成功建立了中-重度HL,并且在1MPN和3MPN間HL是穩(wěn)定的。與之前的結(jié)果一致,NIHL導(dǎo)致噪聲暴露小鼠在3MPN的空間學(xué)習(xí)中的表現(xiàn)較差。但是,空間記憶能力在組間未見(jiàn)顯著差異。在本研究觀測(cè)的6個(gè)目標(biāo)基因中,神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白4(neuronal Per-Arnt-Sim(PAS)domain protein 4,Npas4)能夠特異性響應(yīng)于學(xué)習(xí)相關(guān)的活動(dòng),而其他IEGs和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子CREB的表達(dá)可由非學(xué)習(xí)相關(guān)活動(dòng)所誘導(dǎo)。但本研究MWM認(rèn)知訓(xùn)練僅誘導(dǎo)了Npas4 mRNA的瞬時(shí)增加,而其對(duì)所有IEGs和CREB在mRNA和蛋白水平的表達(dá)均未見(jiàn)顯著性影響。重要的是,MWM誘導(dǎo)的Npas4 mRNA的瞬時(shí)增加僅見(jiàn)于對(duì)照組中,而在NIHL小鼠中未見(jiàn)。結(jié)論:學(xué)習(xí)訓(xùn)練未在NIHL組動(dòng)物誘導(dǎo)出Npas4表達(dá)的瞬時(shí)增加,提示NIHL對(duì)認(rèn)知功能的影響可能起始于海馬IEGs對(duì)學(xué)習(xí)活動(dòng)響應(yīng)的壓抑。本研究學(xué)習(xí)活動(dòng)對(duì)其他IEGs和CREB表達(dá)的陰性結(jié)果提示PCR和蛋白質(zhì)印跡可能對(duì)于海馬學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的IEGs表達(dá)改變不敏感,主要原因可能是海馬中由學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的IEGs表達(dá)可能還存在腦區(qū)及細(xì)胞類型的差異;本實(shí)驗(yàn)PCR和WB所采用的樣本是來(lái)自完整海馬,誘導(dǎo)效應(yīng)可能已被稀釋或掩蓋。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.1;R764
【圖文】：

感覺(jué)皮層間的主要聯(lián)系。（引用自 Karus, 2012[17]）；MGB：內(nèi)側(cè)膝狀體；IC：下丘；SOC：上橄欖復(fù)合體；CN：耳蝸核；B仁核；L：外側(cè)杏仁核；M： 內(nèi)側(cè)杏仁核；itc：間細(xì)胞。構(gòu)主要由內(nèi)嗅皮層（entorhinalcortex, EC），齒狀回（dentate gyrlum，Sub），角狀突起區(qū)域 1 (cornu ammonis area, CA1)和角狀突nis area, CA3) 幾個(gè)亞區(qū)組成。EC 中的神經(jīng)元信號(hào)能夠投射至 DG圖 3）。海馬可通過(guò)前額葉，顳葉和頂葉相關(guān)區(qū)域以及旁海馬皮層遞路徑間接的接受感覺(jué)信號(hào)輸入，嗅周皮層也可投射到 CA1 和 信號(hào)輸出可由 EC 通過(guò)旁海馬皮層或者從 Sub 和 EC 通過(guò)嗅周皮 DG 區(qū)的顆粒細(xì)胞接收來(lái)自于 EC 的纖維傳遞,發(fā)出苔蘚纖維至海G 區(qū)的顆粒細(xì)胞的軸突與海馬的 CA1 區(qū)中的錐體細(xì)胞組成突觸 區(qū)發(fā)出纖維與海馬的 EC 連接, 最終形成閉合的 4 級(jí)神經(jīng)元回路[

覺(jué)皮層間的主要聯(lián)系。（引用自 Karus, 2012[17]）Sub：下托；CA1：海馬3 區(qū)；EC：內(nèi)嗅皮層；DG：齒狀回 。邊緣系統(tǒng)杏仁核和海馬與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)不僅在解剖學(xué)上聯(lián)系緊密，而響。一般來(lái)說(shuō)，杏仁核主要與開(kāi)心，恐懼和生氣等情緒的處理有方面也具有重要作用。杏仁核是情感處理的核心結(jié)構(gòu)，它能夠接的所有感官形式的輸入，功能磁共振成像（functional magnetic rRI）表明，盲人的杏仁核對(duì)恐懼和憤怒等充滿情緒的聽(tīng)覺(jué)刺激的性聽(tīng)覺(jué)刺激更加強(qiáng)烈[50]。聲音強(qiáng)度的上升會(huì)使杏仁核活躍度增高與包括空間記憶在內(nèi)的陳述性記憶相關(guān)。海馬-聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)主要功的形成[17]。臨床上嚴(yán)重的雙側(cè)海馬具有損傷的患者表現(xiàn)出聽(tīng)覺(jué)識(shí)刺激或聽(tīng)覺(jué)剝奪都會(huì)在結(jié)構(gòu)和功能上影響海馬的可塑性。有實(shí)驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)為一個(gè)月的實(shí)驗(yàn)小鼠的空間學(xué)習(xí)改善并且表現(xiàn)出恐懼驅(qū)動(dòng)記在細(xì)胞骨架，突觸傳遞以及激素活性等方面也有所改變[53]。有證海馬體衰退，例如 C57BL/6J 小鼠與年齡相關(guān)的聽(tīng)力閾值的增加伴及在 Morris 水迷宮（Morris water maze, MWM）認(rèn)知訓(xùn)練中的學(xué)覺(jué)輸入對(duì)海馬基本功能的維持有重要作用。與海馬神經(jīng)新生、海馬學(xué)習(xí)記憶相關(guān)即刻早基因

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本文編號(hào)：2717645