【摘要】：背景息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidalchoroidal vasculopathy,PCV)異質(zhì)性較大,臨床分型有助于患者的診治,但尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前研究多根據(jù)患者吲哚菁綠熒光造影(indocyanine green angiography,ICGA)是否可見息肉狀病灶的滋養(yǎng)血管、引流血管將之分為息肉樣脈絡(luò)膜新生血管及典型PCV。有學(xué)者提出按ICGA血管網(wǎng)形態(tài)及熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)是否滲漏進(jìn)一步分型,也有學(xué)者提出了肥厚脈絡(luò)膜疾病譜(pachychoroiddisease spectrum)這一概念。一方面,臨床分型這一領(lǐng)域仍存在許多挑戰(zhàn),而另一方面,近年來,借鑒年齡相關(guān)性黃斑變性的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association study,GWAS),人們逐漸意識(shí)到PCV的發(fā)病與炎癥、補(bǔ)體、細(xì)胞外基質(zhì)、脂質(zhì)代謝等多個(gè)通路基因功能異常相關(guān),但PCV的GWAS研究尚處于初期,有關(guān)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與疾病臨床特征相關(guān)性的研究領(lǐng)域也相對(duì)空白。FGD6 rs77466370是首個(gè)僅與PCV相關(guān)而與AMD無關(guān)的SNP,但與PCV的相關(guān)性尚未被其它研究驗(yàn)證。目的進(jìn)一步探究PCV相關(guān)SNP與臨床特征的相關(guān)性;通過PCV的GWAS研究,探討PCV發(fā)病可能涉及的通路;檢驗(yàn)FGD6rs77466370及其它非同義SNP與PCV的相關(guān)性。方法1.納入69例PCV患眼,使用安捷倫SureSelect Human ALL Exon V6探針對(duì)已報(bào)道與PCV相關(guān)的12個(gè)SNP進(jìn)行測(cè)序,并比較不同基因型患者之間發(fā)病年齡、基線最佳矯正視力(bestcorrectedvisualacuity,BCVA)、中心凹下脈絡(luò)膜厚度(sub-foveal choroidal thickness,SFCT)、脈絡(luò)膜最大血管直徑(maximum vascular diameter,MVD)、病灶最大線性直徑(greatestlineardimension,GLD)、脈絡(luò)膜血管高通透性(choroidalvascularhyperpermeability,CVH)等方面是否存在差異。分類變量采用Fisher精確檢驗(yàn)或logistic回歸進(jìn)行檢驗(yàn),連續(xù)型變量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或單因素ANOVA檢驗(yàn)。多個(gè)相關(guān)因素由多元線性回歸或logistic回歸進(jìn)行分析。2.納入99例PCV患者,使用安捷倫SureSelect Human ALL Exon V6探針對(duì)其基因組DNA進(jìn)行全外顯子組測(cè)序后,以548例健康人基因組數(shù)據(jù)庫作為對(duì)照進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析。使用 GO(GeneOntology)Term 及 KEGG(KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes)數(shù)據(jù)庫對(duì)過濾后的SNP進(jìn)行通路富集分析。3.通過Fisher精確檢驗(yàn)及l(fā)ogistic回歸對(duì)比FGD6rs77466370及其它非同義SNP在PCV患者與對(duì)照組之間的差異。結(jié)果1.ARMS2 rs2736911 與基于 ICGA 的臨床分型相關(guān);HTRA1 rs2293870 為 PCV對(duì)側(cè)眼發(fā)生PCV或AMD的保護(hù)性因素,且與患眼SFCT較大相關(guān);C3 rs17030與GLD較小相關(guān);CFHrs2274700是CVH的保護(hù)性因素。2.對(duì)所有非同義SNP進(jìn)行Bonferroni校正并按Hardy-Weinberg平衡P1.0×10-4進(jìn)行過濾后,共70個(gè)基因的597個(gè)SNP與PCV相關(guān)性顯著。這些基因可富集在細(xì)胞外基質(zhì)、上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能、細(xì)胞骨架等功能分類。3.本研究未檢測(cè)到FGD6rs77466370及其它非同義SNP與PCV的相關(guān)性,可能與樣本量較小有關(guān)。結(jié)論1.多個(gè)PCV相關(guān)SNP與其臨床特征也存在相關(guān)性。2.進(jìn)行GWAS并過濾SNP后,相關(guān)基因可富集在細(xì)胞外基質(zhì)、上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能、細(xì)胞骨架等功能功能分類。3.未檢測(cè)到FGD6rs77466370及其它非同義SNP與PCV的相關(guān)性。
【圖文】：

圖１．遺傳不平衡檢驗(yàn)對(duì)與ＳＦＣＴ相關(guān)的Ｈｍ４Ｊｒｓ２２９３８７０、ＣＦＦｒｓｌ０６５４８９、Ｃ￡７Ｐ逡逑ｒｓ５８８２三個(gè)ＳＮＰ進(jìn)行ＬＤ檢驗(yàn)，左圖為Ｄ’，，右圖為ｒ２

圖３．邋９９例ＰＣＶ患者與５４８例健康對(duì)照組在過濾后５９７個(gè)ＳＮＰ的主成成分分析。逡逑ＰＣＶ患者與對(duì)照可進(jìn)行良好聚類。其中每個(gè)黃色圓圈代表１個(gè)患者，每個(gè)紅色三角逡逑代表１個(gè)健康對(duì)照。逡逑３３逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R773.4

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本文編號(hào)：2605763