【摘要】： 背景和目的：細胞生長調(diào)節(jié)基因與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切,抑癌基因TP53是這一組基因的核心,它可調(diào)控或激活許多其它細胞生長調(diào)節(jié)基因發(fā)揮作用,同時也受諸如MDM2等基因的調(diào)控。MDM2是TP53基因的主要抑制因子,它的遺傳變羿可能增強其對TP53基因的抑制作用,從而增加罹患腫瘤的風險。本研究擬探討漢族人群MDM2和TP53基因功能性遺傳變異與喉癌發(fā)病風險和預后的關系。 方法：采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOFMS)方法檢測MDM2 309GT和TP53 Arg72pro兩個單核苷酸多態(tài)在25 1例喉癌患者和365例正常對照中的分布情況。以χ2檢驗比較病例和對照之間性別、年齡以及不同吸煙狀況、各基因型頻率分布的差異。以非條件logistic回歸模型計算病例-對照比值比(OR)及其95%可信區(qū)限(CI)。對251例喉癌患者進行隨訪,采用Kaplan-Meier法及cox回歸模型進行生存分析。 結果：病例-對照研究發(fā)現(xiàn),MDM2309GT和TP53 Arg72pro兩個單核苷酸多態(tài)的各種基因型在病例組和對照組分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律。病例組吸煙者比例為85.1%,高于對照組的43.8%(P0.001)。吸煙可增加喉癌風險(OR=9.75,95%CI 6.36-14.95),且增加程度與吸煙程度呈正相關(輕度吸煙OR=6.82,95%CI4.19-11.10,重度吸煙OR=13.12,95%CI 8.16-23.10)。MDM2 309GT和TP53Arg72pro遺傳變異與喉癌發(fā)病風險無關(p0.05)。但在不吸煙人群中,MDM2309GT攜帶等位基因309G增加了喉癌的發(fā)病風險,GT和GG基因型攜帶者發(fā)生喉癌風險分別是TT基因型的4倍(OR=3.99,95%C11.07-14.87)和4.8倍(OR=4.82,95%CI 1.37-16.92)。p53 72Arg/pro雜合子可降低喉癌淋巴結轉移風險(OR=0.48,95%CI0.25-0.92,P=0.027)。不同基因型之間臨床分期無統(tǒng)計學差異(p0.05)。 預后分析顯示,MDM2 309GT和TP53 Arg72pro遺傳變異均與喉癌預后相關,GG基因型和pro/pro基因型五年生存率均顯著低于其它基因型(G/G、G/T、T／T三個基因型的5年生存率G／G分別為45.8%、64.3%和67.1%,p=0.024; pro/pro、Arg/pro和Arg/Arg三個基因型的5年生存率分別為47.1%、65.3%和57.2%,p=0.049)。MDM2 309GT和TP53 Arg72pro遺傳變異具有交互作用,既攜帶MDM2 309G/G又攜帶TP53 72pro/pro基因型顯著增加了喉癌患者預后不良的風險(RR=3.3595%CI 1.49-7.54)。
【圖文】：

院博十學位論文別為24.1%、53.0%、22.9%;為25.5%、56.0%、18.4%。病例定律。圖2TP53基因型質(zhì)譜分1042522ingPe而rmanee:C=1.00CG睿NoCall(3)

有許多分子參與該過程的調(diào)節(jié)，如引起靶蛋白磷酸化的蛋白激酶、信號傳導激活一系列的核轉錄調(diào)節(jié)因子，均控制細胞的生長和繁殖，后者調(diào)控基因的活性。參與調(diào)控這些相互作用的基因突變(圖5)，累積后最終可導致腫瘤。圖6為頭頸鱗癌發(fā)生演變模式圖。但并非所有頭頸鱗癌都必須經(jīng)過所示的每一組織病理過程，事實上，，多數(shù)腫瘤在診斷時已經(jīng)為浸潤癌。但是亞臨床的基因事件的連續(xù)累積貫穿了腫瘤進展為浸潤癌的整個過程。這種進展模式基于相關性，而并非直接的因果關系。因此，圖3描述的基因事件并非一定在所描述的時間上連續(xù)。癌變并非單基因突變的結果，而是某一細胞基因異常累積的結果，并且由于細胞的癌變需要的一定數(shù)量的基因異常的累積還需要按順序發(fā)生。一般惡性腫瘤的發(fā)生老年人的風險要高于年輕人，正是因為老年人累積了更多的基因異常。據(jù)統(tǒng)計學模式估計，頭頸鱗癌的發(fā)展需要有8一10個基因異常。但對結腸癌研究發(fā)現(xiàn)癌細胞中累積了12000個不同基因的異常11一3]。據(jù)此推斷，由于檢測手段的局限
【學位授予單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R739.65

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3 周q

本文編號：2534121