本文關(guān)鍵詞： 聽神經(jīng)病譜系障礙 聽神經(jīng)病 DIAPH3基因 臨床特征 聽力學(xué)特點 蝸神經(jīng)　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：聽神經(jīng)病譜系障礙(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)，也稱為聽神經(jīng)病(auditory neuropathy，AN)，是一種外毛細胞功能正常，而內(nèi)毛細胞和聽神經(jīng)突觸和/或聽神經(jīng)本身功能不良的聽功能障礙。不同于一般的感音神經(jīng)性耳聾，聽神經(jīng)病譜系障礙有其特征性的聽力學(xué)表現(xiàn)，主要特點是耳聲發(fā)射（otoacoustic emissions, OAE）和/或耳蝸微音器電位（cochlearmicrophonics, CM）正常，而聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response, ABR）缺失或嚴重異常。聽神經(jīng)病譜系障礙的純音測聽結(jié)果表現(xiàn)多種多樣，聽力曲線類型各異，多為低頻上升型曲線，少數(shù)為平坦型或高頻下降型曲線。聽神經(jīng)病譜系障礙患者的聽力損失程度不一，可表現(xiàn)為輕度、中度到重度聽力損失。此外，尚有部分病例的純音聽力在正常范圍內(nèi)。 聽神經(jīng)病譜系障礙病因復(fù)雜，大致可分為遺傳性因素和非遺傳性因素。其中，遺傳性因素所致的聽神經(jīng)病譜系障礙所占比例很高，而且近年來隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，遺傳因素在聽神經(jīng)病譜系障礙的發(fā)病作用越來越受到重視，一系列聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)的基因被鑒定。其中DIAPH3基因是首個發(fā)現(xiàn)的與常染色體顯性遺傳性非綜合征型聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)的基因，且DIAPH3基因也被認為可能與隱性遺傳性聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)。 本研究主要包括聽神經(jīng)病譜系障礙患者的臨床特征分析，和聽神經(jīng)病譜系障礙患者DIAPH3基因臨床遺傳學(xué)特征研究兩部分，旨在從臨床特征和遺傳學(xué)特征兩方面對聽神經(jīng)病譜系障礙進行深入的研究。 聽神經(jīng)病譜系障礙患者臨床特征研究主要針對不同發(fā)病年齡的聽神經(jīng)病譜系障礙患者聽力損失特點，和中國聽神經(jīng)病譜系障礙患者蝸神經(jīng)的影像學(xué)特征兩個方面進行深入研究；聽神經(jīng)病譜系障礙患者DIAPH3基因臨床遺傳學(xué)特征研究則是通過對中國聽神經(jīng)病譜系障礙人群進行DIAPH3基因的篩查，分析聽神經(jīng)病譜系障礙DIAPH3基因的遺傳學(xué)特點，并結(jié)合相關(guān)的臨床表型進行研究。多角度探討聽神經(jīng)病譜系障礙的發(fā)病原因、病變部位和病理機制，并為進一步的干預(yù)治療提供重要的指導(dǎo)意義。 第一部分聽神經(jīng)病譜系障礙患者臨床特征研究 一、不同發(fā)病年齡的聽神經(jīng)病譜系障礙患者聽力損失特點研究 本研究選取2003年-2014年就診于我院，課題組前期已行OTOF、PJVK、SLC17A8基因篩查并可配合純音測聽的88人（174耳）為研究對象，包括男性患者35人（70耳），女性患53人（104耳）。其中，發(fā)病年齡最小2歲，最大33歲，平均14.4歲。按發(fā)病年齡將88例聽神經(jīng)病譜系障礙患者分為4組：A組11例（20耳），發(fā)病年齡為0~6歲；B組12例（24耳），發(fā)病年齡為6~12歲；C組42例（84耳），發(fā)病年齡為12~18歲；D組23例（46耳），發(fā)病年齡為18歲。分析各組患者純音測聽的聽力曲線類型和聽力損失程度，并研究了不同發(fā)病年齡與聽神經(jīng)病譜系障礙聽力損失程度的相關(guān)關(guān)系。 研究發(fā)現(xiàn)：不同發(fā)病年齡的聽神經(jīng)病譜系障礙患者的聽力曲線類型分布不同：A組患者多表現(xiàn)為全頻聽力受損的平坦型聽力曲線，而B、C、D三組則以低頻上升型聽力曲線為多見。此外，不同發(fā)病年齡的聽神經(jīng)病譜系障礙患者，聽力損失程度不同：A組患者聽力損失最為嚴重，多表現(xiàn)為重度至極重度感音神經(jīng)性聽力損失；B組患者以中度至重度聽力損失為多見，而C組和D組患者的聽力損失相似，多表現(xiàn)為輕度至中度聽力損失。 本研究還分析了聽神經(jīng)病譜系障礙患者的聽力損失程度與發(fā)病年齡的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同發(fā)病年齡的聽神經(jīng)病譜系障礙患者，具有不同類型的聽力曲線和不同程度的聽力損失，各自具有不同的特點，為進一步探討聽神經(jīng)病譜系障礙患者的發(fā)病機制和干預(yù)措施提供了重要的臨床資料。 二、中國聽神經(jīng)病譜系障礙患者蝸神經(jīng)的影像學(xué)特征研究 本研究選取2011年-2013年就診于我院并行內(nèi)聽道斜矢狀位高分辨核磁共振成像的聽神經(jīng)病譜系障礙患者19例為研究對象，其中男性患者11例，女性患者8例，男女比例為1.38:1。年齡最小1歲，最大44歲，平均17.26歲。其中1例伴有共濟失調(diào)障礙，1例伴有視神經(jīng)萎縮，2例患者有耳聾家族史。對聽神經(jīng)病譜系障礙患者進行詳細的病史采集，純音測聽、聲導(dǎo)抗檢測、聽性腦干反應(yīng)、DPOAE檢測、言語識別率檢測等，回顧性分析聽神經(jīng)病譜系障礙患者的蝸神經(jīng)影像學(xué)特征，并探討蝸神經(jīng)發(fā)育異常患者的聽力學(xué)特征。 研究發(fā)現(xiàn)：本研究的19例聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，共發(fā)現(xiàn)4例蝸神經(jīng)發(fā)育異常的患者，所占比例為21.05%（4/19）。4例蝸神經(jīng)發(fā)育異常的聽神經(jīng)病譜系障礙患者在內(nèi)聽道斜矢狀位MRI上均表現(xiàn)為雙側(cè)蝸神經(jīng)細小。其中，2例患者有耳聾家族史，1例患者伴有共濟失調(diào)障礙。4例蝸神經(jīng)發(fā)育異常的患者聽力曲線類型各異：2例患者表現(xiàn)為全頻中度下降的平坦型聽力曲線，1例表現(xiàn)為中重度低頻上升型聽力曲線，另外1例表現(xiàn)為中重度的高頻下降型聽力曲線。 研究還發(fā)現(xiàn)在聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，蝸神經(jīng)發(fā)育異常的聽神經(jīng)病譜系障礙患者言語識別能力較差。本研究發(fā)現(xiàn)的蝸神經(jīng)異常的患者4人（8耳）中，除1耳外，其余7耳的言語識別率均低于40%。 第二部分聽神經(jīng)病譜系障礙患者DIAPH3基因臨床遺傳學(xué)特征研究 本研究選取2003—2013年我院確診的并接受血樣采集的125例聽神經(jīng)病譜系障礙患者為研究對象，其中男女比例為1:1.02。就診年齡0.5～41歲。125例聽神經(jīng)病譜系障礙患者分別來自全國24個省市（安徽、北京、福建、山東、山西、河北、河南、遼寧、湖北、吉林等）。對125例聽神經(jīng)病譜系障礙患者進行DIAPH3基因篩查，針對DIAPH3基因的29個外顯子設(shè)計30對引物，采用聚合酶鏈式反應(yīng)進行目的片段擴增，應(yīng)用PCR產(chǎn)物直接測序法進行DIAPH3基因突變的檢測，同時結(jié)合患者的臨床特征，從臨床表型與基因型兩方面進行系統(tǒng)的研究，探討DIAPH3基因相關(guān)聽神經(jīng)病譜系障礙患者的臨床遺傳學(xué)特征。 研究發(fā)現(xiàn)：在125例聽神經(jīng)病譜系障礙患者中，共發(fā)現(xiàn)DIAPH3基因的46處變異，其中位于外顯子區(qū)域的變異22處，包括可能致病突變7處（c.1425GA, c.1749TC，c.2605AC，c.-44CG，c.-179GA，，c.-27CT和c.*196AT），編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)改變10處，以及位于非編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)改變5處。此外，位于內(nèi)含子區(qū)域的變異有24處，其中11處為本研究首次發(fā)現(xiàn)。 c.1425GA（p.M475I）和c.2605AC（p.K869Q）為錯義突變，c.1749TC（p.S583S）為同義突變，c.-44CG，c.-179GA，c.-27CT和c.*196AT四種突變位于非編碼區(qū)。這七種突變在100例正常對照組中均未發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外也尚未見報道，考慮可能與聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)。攜帶c.1425GA突變的患者12歲時發(fā)病，臨床表現(xiàn)為雙耳全頻中度感音神經(jīng)性聽力損失，聽力曲線為低頻上升型；最大言語識別率左耳48%，右耳40%。攜帶c.1749TC突變的患者自幼聽力差，臨床表現(xiàn)為雙耳全頻極重度感音神經(jīng)性聽力損失；攜帶c.2605AC突變的患者18歲時發(fā)病，表現(xiàn)為雙耳低頻輕度感音神經(jīng)性聽力損失，聽力曲線為低頻上升型，最大言語識別率左耳90%，右耳88%。c.-44CG，c.-179GA，c.-27CT和c.*196AT四種突變雖位于非編碼區(qū)，但目前唯一證實的與聽神經(jīng)病譜系障礙相關(guān)的DIAPH3基因突變也位于非編碼區(qū)，而且此四種突變未在正常對照組中檢測到，考慮與聽神經(jīng)病譜系障礙可能相關(guān)。攜帶c.-44CG突變的患者21歲時發(fā)病，臨床表現(xiàn)為雙耳以低頻為主的中度感音神經(jīng)性聽力損失，聽力曲線為覆盆型；最大言語識別率左耳88%，右耳76%。攜帶c.-179GA突變的患者22歲時發(fā)病，臨床表現(xiàn)為雙耳以低頻為主的中度感音神經(jīng)性聽力損失，聽力曲線為低頻上升型；最大言語識別率左耳32%，右耳18%。攜帶c.-27CT突變的患者15歲時發(fā)病，表現(xiàn)為雙耳低頻中度感音神經(jīng)性聽力損失，聽力曲線為低頻上升型；最大言語識別率左耳56%，右耳68%。攜帶c.*196AT突變的患者3歲時發(fā)病，臨床表現(xiàn)為雙耳全頻中度至重度感音神經(jīng)性聽力損失。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R764.43

【參考文獻】

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本文編號：1486887