本文關鍵詞：骶神經刺激治療慢傳輸型便秘及其機制研究

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【摘要】：慢性便秘是一種常見的消化系統(tǒng)病癥,主要特征為排便次數減少和排便費力。流行病學調查顯示,西方國家人群患病率為5%-30%,我國慢性便秘患病率為4%-6%,尤其在老年和女性中高發(fā)。便秘嚴重影響人們的生活質量,并給社會帶來巨大經濟負擔,美國統(tǒng)計發(fā)現一年便秘所產生的直接和間接費用達到17億美元。慢性便秘分為功能性便秘和其他器質性疾病引起的繼發(fā)性便秘,而功能性便秘可以分為慢傳輸型便秘(slow transit constipation, STC)、出口梗阻型便秘和混合型便秘。其中STC是臨床常見而治療困難的病癥,患者表現為排便次數減少和糞便干結等,其發(fā)病基礎是結腸傳輸功能減慢。理想的動物模型有助于深入研究STC便秘的病因、發(fā)病機制。國內外學者嘗試了多種建立STC動物模型的方法,包括低水低纖維飲食、瀉劑、硫糖鋁、洛哌丁胺、嗎啡、復方地芬諾酯等。洛哌丁胺屬于阿片受體激動劑,與腸道內的阿片受體結合,臨床上用于緩解腹瀉。多項研究顯示大鼠給予洛哌丁胺后排便減少,結腸傳輸時間延長,是符合STC病理生理的便秘模型。部分研究顯示慢性便秘和功能性消化不良之間存在癥狀重疊,40%左右的慢性便秘患者胃電節(jié)律異常,胃排空延遲。然而,慢性便秘是否存在小腸電節(jié)律和小腸傳輸功能異常,目前尚未見報道。目前STC的治療包括調整生活方式(增加纖維攝入、飲水、運動)、瀉藥治療(容積性輕瀉劑、滲透性輕瀉劑、刺激性瀉劑和潤滑性瀉劑)、精神心理治療、生物反饋和手術治療。但傳統(tǒng)治療對慢傳輸型便秘患者療效較差,而且遠期癥狀緩解率不高,部分頑固性便秘患者傳統(tǒng)治療無效。近年來,骶神經刺激(sacral nerve stimulation, SNS)作為一種新型的治療STC的方法,因其療效顯著、創(chuàng)傷小、副作用少等優(yōu)點,越來越受到人們的關注。臨床研究顯示SNS治療慢性便秘的有效率為42%-100%,目前的研究發(fā)現SNS能改變肛門擴約肌和直腸功能,但不同研究結果不一致,且尚不清楚其對胃排空和小腸動力的作用。SNS治療便秘的機制尚不清楚。1.慢傳輸型便秘SD大鼠的胃腸動力學研究目的(1)本研究采用洛哌丁胺構建的大鼠STC模型,檢測其對遠端結腸傳輸時間、胃排空、小腸傳輸功能和小腸電活動的影響；(2)通過心率變異性檢測STC模型大鼠的自主神經功能。方法健康成年雄性SD大鼠20只,按隨機化原則分成2組：便秘模型組10只和正常對照組10只。模型組給予洛哌丁胺(2mg/Kg,一天兩次)皮下注射7天,建立STC模型。正常組給予等量生理鹽水皮下注射。測量兩組大鼠24小時大鼠糞便數量和質量。檢測胃排空、小腸和遠端結腸傳輸功能和小腸電活動。采用心率變異性、神經遞質腎上腺素(NE)、胰多肽(PP)水平評估自主神經功能。結果①便秘模型組24h糞便粒數較正常對照組減少(35.1±2.5 vs.25.5±3.8,P0.01)。與正常組相比,糞便濕重在模型組降低(7.9±0.8g vs.5.3±0.7g,P0.01)。糞便干重和糞便含水量在模型組顯著降低(P0.01)。②模型組遠端結腸傳輸時間較正常組顯著延長,有統(tǒng)計學差異(15.8±3.7 min vs.31.0±9.4 min, P0.01)。正常組全胃腸傳輸時間為9.7±2.1小時,模型組延長至14.2±2.3小時,具有統(tǒng)計學差異(P0.01)。模型組較正常組顯著延緩胃排空(58%±7% vs .39%±7%,P0.01)和小腸轉運轉運時間(6.6±0.6 vs.4.9±0.8,P0.01)。③在正常組,腸電慢波的主頻率為40.2±2.5次/分鐘,正常慢波百分比為90.8%±3.5%。洛哌丁胺引起腸電節(jié)律紊亂。與正常組比較,便秘模型組的主頻率降至34.8±4.1次/分鐘(P0.01),正常慢波百分比較正常組下降11%,為80.7%±4.8%(P0.01)。④模型組和正常組在LF、HF和LF/HF上沒有統(tǒng)計學差異(P0.05),酶聯(lián)免疫法顯示模型組和正常組在NE和PP的水平上沒有統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論(1)本研究采用洛哌丁胺構建了大鼠慢傳輸型便秘模型；(2)模型組大鼠糞便粒數、重量和含水量較正常組顯著降低；(3)模型組大鼠遠端結腸傳輸時間延長,胃排空、全胃腸傳輸時間、小腸轉運時間顯著延長,洛哌丁胺引起小腸電節(jié)律紊亂。(4)模型組和正常組在自主神經功能上沒有顯著性差異。2.骶神經刺激治療慢傳輸型便秘的實驗研究目的(1)采用洛哌丁胺致便秘模型明確SNS對慢傳輸型便秘大鼠的作用；(2)測試不同脈沖寬度和不同頻率電刺激對直腸順應性和結腸傳輸功能的影響,進而優(yōu)化電刺激參數。(3)研究優(yōu)化刺激參數后的SNS對遠端結腸轉運時間、胃排空、小腸轉運和小腸電活動的影響。方法實驗一、9只正常大鼠不同天接受不同刺激參數的SNS,包括兩部分。第一部分包括6組實驗,測試6組不同參數：5Hz,210μs,90%運動閾值(motor threshold, MT); 15Hz,210μs,90% MT; 30Hz,210μs,90% MT; 100μs,15Hz,90% MT; 500μs,15Hz,90% MT和5Hz, 100μs,90% MT。測量電刺激前和電刺激后的結腸傳輸時間。第二部分包括兩組實驗：優(yōu)化參數5Hz,100μs,90% MT和傳統(tǒng)參數15Hz,210μs,90% MT的比較。采用電子恒壓器分測定電刺激前和電刺激中的直腸順應性。實驗二、SD大鼠30只,按隨機化原則分成3組：空白對照組10只、模型對照組10只和SNS治療組10只。SNS (5Hz,100μs,90% MT)在右側S3部位刺激7天,每天4小時。記錄24h的糞便粒數,重量和水含量。治療7天結束時,檢測各組大鼠遠端結腸傳輸時間、胃排空、小腸轉運時間、小腸電活動和全胃腸傳輸功能。結果低①頻參數組5Hz (210μs,90% MT)的遠端結腸傳輸時間為7.3±2.4 min,顯著低于高頻參數15Hz(210μs,90% MT)(10.4±1.5min,P=0.045)和30Hz(210μs, 90% MT) (10.5±3.9min, P=0.035)。低波寬參數組100μs (15Hz,90% MT)的遠端結腸傳輸時間為7.5±2.2 min,顯著低于高波寬參數210μs (15Hz,90% MT) (10.4±1.5min, P=0.045)和500μs (15Hz,90% MT) (10.7±2.9 min, P=0.02)。優(yōu)化后的參數(5Hz,100μs,90%MT)在遠端結腸傳輸時間上顯著低于傳統(tǒng)參數(15Hz,210μs,90%MT) (10.4±1.5 minvs.5.1±1.4 min, P0.01)。②優(yōu)化后的參數(5Hz,100μs,90% MT)較傳統(tǒng)參數(15Hz,210μs,90%MT)顯著提高直腸順應性(P=0.002)。③SNS組的24h糞便粒數較模型組顯著升高(25.5±3.8 vs. 34.5±3.0, P0.01)。SNS組較模型組顯著提高糞便重量(5.1±0.5g vs.7.4±0.4g, P0.01)和含水量(19.4±1.6% vs.26.1±2.8%, P0.01)。④SNS組顯著加快遠端結腸傳輸時間(29.4±3.7 min vs.16.4±5.3 min, P0.01)。SNS組和模型組在全胃腸傳輸時間、胃排空、小腸轉運時間和小腸電活動上沒有統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論(1)低頻和低波寬SNS在促進結腸動力上優(yōu)于高頻和高波寬參數；(2)優(yōu)化后的參數(5Hz,100μs,90%MT)較傳統(tǒng)參數(15Hz,210μs,90%MT)顯著促進正常大鼠的遠端結腸傳輸和提高直腸順應性；(3)SNS組較模型組顯著增加大鼠糞便粒數,糞便重量和糞便含水量；(4)SNS組的遠端結腸傳輸時間顯著快于模型組,但對胃排空、小腸轉運時間和全胃腸傳輸時間和小腸電活動沒有影響。3.骶神經刺激治療慢傳輸型便秘的機制研究目的評估自主神經功能在SNS治療便秘中的作用,初步探討SNS治療便秘的機制方法實驗一、STC大鼠10只,隨機進行6次實驗,每次實驗間隔至少3天。6個研究組包括：生理鹽水+電刺激組,生理鹽水+非電刺激組,L-硝基-精氨酸(L-NNA, 10mg/kg)+電刺激組,L-NNA+非電刺激組,阿托品(0.5mg/kg)+電刺激組,阿托品+非電刺激組。每只大鼠刺激前腹腔內注射生理鹽水或L-NNA或阿托品。隨后刺激組大鼠給予SNS,參數為5Hz,100μs,90%MT,時間為4小時,結束后測量遠端結腸傳輸時間。實驗二、SD大鼠30只,按隨機化原則分成3組：空白對照組10只、模型對照組10只和SNS治療組10只。SNS采用優(yōu)化后的參數(5Hz,100μs,90%MT),刺激7天,每天4小時。采用心率變異性評估各組自主神經功能。酶聯(lián)免疫法檢測神經遞質腎上腺素(NE)、胰多肽(PP)、乙酰膽堿(Ach)和P物質(SP)水平。結果①SNS+L-NNA組和SNS+生理鹽水組在遠端結腸傳輸時間上沒有統(tǒng)計學差異(16.4±2.3 vs.17.4+4.0,P0.05)。②阿托品對遠端結腸傳輸時間沒有影響(28.9+4.9vs.31.4±3.9,P=0.171)。在給予阿托品的情況下,阿托品阻斷了SNS促進結腸傳輸的效應(29.0±4.1 vs.16.4+2.3,P0.01)。③與模型組相比,SNS顯著降低LF(00.71±0.08 vs.0.63±0.09, P=0.01)。SNS組較模型組HF顯著升高(0.28±0.08 vs. 0.37±0.09, P=0.02)。SNS組較模型組LF/HF顯著降低(2.65±0.61 vs.2.73±0.88, P=0.01)。④SNS組較模型組顯著提高血漿中PP表達水平(31.20±1.80 pg/ml vs.40.66±6.09 pg/ml, P0.01)和結腸中Ach水平(965.89±154.67 pg/ml vs. 1267.39±165.12 pg/ml, P0.01)。結論(1)阿托品阻斷SNS對遠端結腸傳輸功能的促進作用；(2)SNS提高迷走神經活性,降低交感神經活性；(3)SNS通過膽堿能神經治療慢傳輸型便秘。
【關鍵詞】：慢傳輸型便秘 骶神經刺激 遠端結腸傳輸時間 自主神經功能 膽堿能通路 氮能神經通路
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 致謝5-7
• 中文摘要7-12
• Abstract12-19
• 縮寫、符號清單和術語表19-21
• 第一部分 慢傳輸型便秘SD大鼠的胃腸動力學研究21-44
• 1 前言21-24
• 2 對象與方法24-33
• 3 結果33-38
• 4 討論38-43
• 本章小節(jié)43-44
• 第二部分 骶神經刺激治療慢傳輸型便秘的實驗研究44-63
• 1 前言44-48
• 2 對象與方法48-52
• 3 結果52-59
• 4 討論59-62
• 本章小節(jié)62-63
• 第三部分 骶神經刺激治療慢傳輸型便秘的機制研究63-80
• 1 前言63-65
• 2 對象與方法65-72
• 3 結果72-77
• 4 討論77-79
• 本章小節(jié)79-80
• 全文總結80-81
• 參考文獻81-92
• 綜述92-121
• 參考文獻107-121
• 作者簡歷121-122

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