本文關鍵詞：鐵代謝與慢性乙型肝病相關性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的： 慢性乙型肝病是當今中國較為沉重的疾病負擔，盡管整體研究領域已取得顯著進展，但其確切發(fā)病機制仍不清楚，其治療更新推進緩慢�；阼F代謝在炎癥、腫瘤等疾病過程中作用機制的不斷明確，同時，其與慢性丙型肝病相關性研究積累的不斷增加，引發(fā)我們對于鐵代謝在慢性乙型肝病發(fā)生發(fā)展中所擔當角色的思考。本課題旨對處于疾病發(fā)展不同階段的慢性乙型肝病患者鐵代謝相關血清學指標及血清鐵調素水平進行了檢測，并對上述結果與慢性乙型肝病相關生化學、病毒學及血清學指標進行了相關性分析。 方法： 1.研究對象：選取吉林大學第一醫(yī)院2012年3月至2014年12月具有完整住院資料慢性乙型肝病患者240例，其中包括慢性乙型肝炎組（CHB組）78例，乙型肝炎肝硬化組（LC組）85例，乙肝肝癌組（HCC組）77例；選取健康體檢者78例作為正常對照組（NC組）。 2.檢測方法：采用酶聯免疫法對研究對象進行血清鐵調素檢測，并檢測血清鐵代謝相關指標。對研究對象各種臨床指標包括肝功、血常規(guī)、凝血常規(guī)、乙肝病原學標志物、HBV-DNA載量、甲胎蛋白進行檢測。 3.統計學分析：計數資料采用卡方檢驗進行比較；應用Kolmogorov-Smirnov檢驗對定量資料進行正態(tài)分布檢驗，根據正態(tài)分布情況對數據進行統計學分析。應用方差分析比較3組或者3組以上符合正態(tài)分布的數據的差異性，任意兩組之間的比較采用LSD法。其余計量變量采用非參數檢驗方法，多組之間比較采用Kruskal-Wallis法進行檢驗，任意兩組之間的比較應用Mann-Whitney法進行檢驗。應用Pearson’s或Spearman’s分析對數據進行關聯性分析；應用多元線性回歸分析方法分析鐵調素水平與其他復雜變量的相關性。P0.05被認為差異顯著，有統計學意義。以上所有分析由SPSS22.0軟件完成。 結果： 1.共檢測乙肝病例組（CHB組78例、LC組85例、HCC組77例）240例，正常對照組78例，經Kruskal-Wallis法檢驗，結果顯示血清鐵代謝相關指標在四組中分布均有統計學意義（血清鐵P0.001；總鐵結合力P0.001；血清鐵蛋白P0.001；轉鐵蛋白飽和度P0.001；血清鐵調素P0.001；血清轉鐵蛋白P0.001），提示慢性乙型肝病患者存在鐵代謝紊亂。 2. CLD組與NC組相比，血清鐵水平在兩組間差異無統計學意義（P=0.932），總鐵結合力、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵調素水平、血清轉鐵蛋白水平在兩組間差異均有統計學意義（P0.001, P0.001, P=0.001, P0.001, P0.001）。其中，乙肝病例組鐵蛋白水平顯著高于正常對照組，鐵調素水平顯著低于正常對照組，提示慢性乙型肝病患者總體存在鐵代謝異常，有血清鐵過載趨向。盡管慢性乙型肝病組總體血清鐵水平與正常對照組無顯著差異，但在疾病發(fā)展的不同階段，血清鐵水平的變化并不相同。 3. CHB組與NC組相比，慢性乙型肝炎組血清鐵調素水平，轉鐵蛋白水平，總鐵結合力顯著低于正常對照組（P0.001, P0.001, P=0.004），提示慢性乙型肝炎鐵代謝的調節(jié)可能受病毒本身，宿主免疫及環(huán)境等多重因素的影響，有助于小腸吸收鐵和巨噬細胞釋放鐵進入血液，從而有助于升高血清鐵水平，促進血清鐵過載的形成。慢性乙型肝炎組血清鐵水平，血清鐵蛋白水平，轉鐵蛋白飽和度均顯著高于正常對照組（P=0.008,P0.001, P0.001），提示慢性乙型肝炎患者存在血清鐵過載，與HBV引起的慢性肝臟炎癥相關，鐵蛋白可能是反映慢性乙型肝炎肝臟炎癥的可應用指標。 4. LC組與NC組相比，乙肝肝硬化組總鐵結合力，血清鐵調素水平，轉鐵蛋白水平顯著低于正常對照組（P0.001, P0.001, P0.001），正如前所述，鐵調素及轉鐵蛋白的下降促進血清鐵水平的升高，有利于血清鐵過載的形成。但在乙肝肝硬化組，在血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度顯著升高的情況下，血清鐵水平在兩組間差異卻無統計學意義（P=0.775），提示血清過多的鐵可能被過度的存貯于肝臟，而肝硬化時的肝細胞代謝鐵的能力可能會有所下降，很難將多余的鐵排出肝臟，減少了鐵的再利用，進而出現血清鐵水平在鐵調素顯著降低的情況下無明顯增加的現象。上述結果表明，乙肝肝硬化階段存在鐵代謝紊亂，鐵蛋白可能是反映乙肝肝硬化纖維化程度的潛在臨床指標。同時，在慢性乙型肝病疾病發(fā)展的不同階段，鐵代謝異常的特點不盡相同。歷經長期慢性肝臟炎癥，血清鐵水平由炎癥初始階段的過載逐漸接近于正常，這是機體在慢性炎癥作用下通過綜合調整的結果。盡管，血清鐵水平有所下調，由于肝硬化本身特殊的病理生理特點，合成及代謝功能均顯著減退，可能存在肝臟承接了慢性炎癥階段的過多的肝內鐵負荷并進一步加重，促使疾病不斷進展。 5. HCC組與NC組比，血清轉鐵蛋白飽和度在兩組間差異無統計學意義（P=0.731），乙肝肝癌組血清鐵蛋白水平顯著高于正常對照組（P0.001），血清鐵水平，總鐵結合力，血清鐵調素水平，轉鐵蛋白水平顯著低于正常對照組（P0.001, P0.001, P0.001），提示乙肝肝癌組患者存在鐵代謝紊亂，與肝硬化階段相比，肝內鐵的沉積可能會進一步加重。 6. CHB組與LC組比，血清ALT水平、血清乙肝病毒載量、血清鐵水平，總鐵結合力，血清鐵調素水平，血清轉鐵蛋白水平在兩組間差異均有統計學意義（P0.001,P0.001, P=0.024, P0.001, P=0.001, P=0.002），血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度在兩組間差異無統計學意義（P=0.074, P=0.637）。其中乙肝肝硬化組血清ALT水平、乙肝病毒載量、血清鐵水平、總鐵結合力、血清轉鐵蛋白水平顯著低于慢性乙型肝炎組，血清鐵調素水平顯著高于慢性乙型肝炎組。提示慢性肝炎階段可能由于HBV高病毒載量本身以及引起的相應的T細胞應答異常及相關細胞因子介導下抑制了肝細胞內鐵調素產生的信號通路，從而與肝硬化組相比（HBV病毒載量相對低，炎癥活動度下降，纖維化程度增加），鐵調素水平下降。盡管，鐵調素水平的下降有利于血清鐵水平的升高，但肝炎階段，肝細胞再生及對損傷的修復能力顯著強于肝硬化期，因此，即使血清鐵水平過載，并被過多輸送至肝臟，肝臟也有較好的能力將其代謝，從而有利于鐵的循環(huán)再利用。 7. CHB組與HCC組相比，血清乙肝病毒載量、血清鐵水平、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵調素水平、血清轉鐵蛋白水平在兩組間差異有統計學意義（P0.001,P0.001, P=0.011, P=0.004, P=0.038, P=0.032），血清鐵蛋白水平在兩組間差異無統計學意義（P=0.141）。其中乙肝肝癌組HBV-DNA病毒載量、血清鐵水平、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、血清轉鐵蛋白水平顯著低于慢性乙型肝炎組，血清鐵調素水平顯著高于慢性乙型肝炎組。除前述所述機制外，腫瘤細胞本身對鐵調素的產生也可能起到抑制作用。 8. LC組與HCC組相比，血清鐵水平、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵調素水平在兩組間差異有統計學意義（P=0.012, P=0.015, P=0.001, P=0.043），血清乙肝病毒載量、血清鐵蛋白水平、血清轉鐵蛋白水平（P=0.53, P=0.837, P=0.224）在兩組間差異均無統計學意義。其中乙肝肝癌組血清鐵水平、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵調素水平顯著低于乙肝肝硬化組，總鐵結合力顯著高于乙肝肝硬化組。提示乙肝肝癌患者中鐵調素表達水平受到顯著抑制，盡管血清鐵水平下調，但儲存鐵水平存在上調趨勢，考慮與肝癌細胞本身病理生理特性及鐵沉積于肝臟不能被進一步循環(huán)利用相關。由于肝癌組血清鐵水平顯著低于肝硬化組，提示，肝癌肝內鐵的沉積可能高于肝硬化組。 9.血清鐵調素水平在慢性乙型肝炎輕度組、中度組及重度組比較時差異無統計學意義(P=0.676)；血清鐵、總鐵結合力、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度及轉鐵蛋白在慢性乙型肝炎輕度組、中度組及重度組比較時差異有統計學意義(均P0.001)，且血清鐵、鐵蛋白水平及轉鐵蛋白飽和度均隨著慢性乙型肝炎疾病嚴重程度的增加而呈上升趨勢。提示鐵過載與HBV引起的慢性炎癥的嚴重程度相關，鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度可能是反映慢性乙型肝炎肝臟炎癥程度的可應用指標。 10.血清鐵、鐵調素水平在Child-Pough評分分別為A級、B級、C級的乙肝肝硬化患者中差異均無統計學意義（P=0.884, P=0.319）；總鐵結合力、血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度及轉鐵蛋白在乙肝肝硬化Child-A級、Child-B級、Child-C級3組進行比較時差異均有統計學意義（P0.001, P=0.017, P=0.026, P0.001），，且隨著肝功能損害程度的加重，血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度均呈上升趨勢，總鐵結合力、轉鐵蛋白呈下降趨勢。提示肝硬化患者隨著肝功能的惡化，進一步加重體內的鐵代謝紊亂。 11.血清鐵蛋白、鐵調素水平在巴塞羅那肝癌臨床分期分別為A期、B期、C期、D期的乙肝肝癌患者中差異均無統計學意義（P=0.376, P=0.962）；血清鐵水平、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度及轉鐵蛋白在乙肝肝癌BCLC-A期、BCLC-B期、BCLC-C期、BCLC-D期4組進行比較時差異均有統計學意義（P=0.001, P=0.034, P=0.001, P=0.029）。 12.在所有HBV感染的慢性肝病患者中，行多元線性回歸分析顯示，血清鐵調素水平分別與乙肝病毒載量水平（β=-0.277, t=-4.438, P0.001）、年齡（β=0.236, t=3.709,P0.001）、INR（β=0.2, t=2.521, P=0.012）存在明顯相關性。 13.為進一步明確血清鐵調素水平分別與乙肝病毒載量水平的關系，我們對其中未抗病毒治療的156例慢性乙型肝病患者進行多元線性回歸分析顯示，血清鐵調素水平分別與乙肝病毒載量水平（β=-0.356, t=-4.403, P0.001）、INR（β=0.688, t=2.424, P=0.017）存在明顯相關性。 結論： 1.慢性乙型肝病患者血清鐵調素水平明顯低于正常對照組，血清鐵蛋白水平明顯高于正常對照組，提示慢性乙型肝病存在鐵代謝失調，有鐵過載形成的趨勢。 2.血清鐵調素和鐵蛋白水平可能是反映HBV感染的慢性肝病患者肝臟纖維化和炎癥活動度敏感的潛在臨床指標。 3.慢性乙型肝病不同疾病發(fā)展階段，鐵代謝紊亂特征不盡相同，并受到多種因素調控。 4.高乙型肝炎病毒載量及HBV介導的慢性肝臟炎癥可能減少鐵調素的分泌。
【關鍵詞】：HBV 鐵代謝 鐵調素
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 中文摘要4-9
• Abstract9-17
• 中英文縮略詞對照表17-19
• 第1章 緒論19-20
• 第2章 文獻回顧20-28
• 2.1 肝臟正常鐵代謝20-22
• 2.1.1 機體鐵代謝20
• 2.1.2 肝臟鐵代謝20-21
• 2.1.3 鐵代謝的調節(jié)21-22
• 2.2 引起肝臟鐵過載的常見原因22
• 2.3 肝臟鐵過載的損傷機制22
• 2.4 鐵過載與慢性肝病22-26
• 2.4.1 鐵過載與遺傳性血色素沉著癥22-23
• 2.4.2 鐵過載與病毒性肝炎23-24
• 2.4.3 鐵過載與脂肪肝24-25
• 2.4.4 鐵過載與肝纖維化25
• 2.4.5 鐵過載與原發(fā)性肝癌25-26
• 2.5 治療26-27
• 2.5.1 去鐵治療26-27
• 2.5.2 鐵調素27
• 2.6 展望27-28
• 第3章 研究對象與方法28-33
• 3.1 研究對象28
• 3.1.1 研究對象來源28
• 3.1.2 實驗組納入及排除標準28
• 3.1.3 健康對照組納入標準28
• 3.2 血清收集28
• 3.3 臨床指標的實驗室檢測28-32
• 3.3.1 病原學檢查29-30
• 3.3.2 生化學檢查30-31
• 3.3.3 血清鐵調素檢查31-32
• 3.4 計算公式32
• 3.5 統計學方法32-33
• 第4章 結果33-48
• 4.1 研究對象一般情況33-34
• 4.2 血清鐵代謝相關指標檢測結果34-45
• 4.2.1 血清鐵代謝相關檢測指標34
• 4.2.2 血清鐵代謝指標乙肝病例組與正常對照組總體比較34-35
• 4.2.3 各分組進行兩兩比較35-41
• 4.2.4 慢性乙型肝炎輕、中、重度組鐵代謝相關指標結果分析41-42
• 4.2.5 不同 Child-Pough 分級的乙肝肝硬化患者鐵代謝相關指標結果分析42-44
• 4.2.6 不同巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）的乙肝肝癌患者鐵代謝相關指標結果分析44-45
• 4.3 所有 HBV 感染的慢性肝病患者血清鐵調素與其他復雜變量的相關性及回歸分析45-48
• 第5章 討論48-53
• 第6章 結論53-54
• 參考文獻54-59
• 作者簡介及在學期間所取得的科研成果59-60
• 致謝60

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本文編號：350297