本文關(guān)鍵詞：肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中kupffer細(xì)胞表型的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》 2013年

肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中kupffer細(xì)胞表型的研究

陳芳艷  

【摘要】：Kupffer細(xì)胞（KCs）是位于肝竇狀隙內(nèi)的一類(lèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，是機(jī)體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系的成員，屬于定居于肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞，雖只占肝細(xì)胞總數(shù)的15%左右，但占單核-巨噬細(xì)胞系總數(shù)的80％-90％，它們主要位于小葉門(mén)靜脈區(qū)，起重要的防御功能。KCs在生理和病理?xiàng)l件下都具有重要功能，針對(duì)KCs的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究越來(lái)越引起人們的重視。KCs不僅能非特異的吞噬和清除血液中的細(xì)菌、外源性異物等抗原性物質(zhì)，而且還具有特異性的免疫應(yīng)答、抗腫瘤免疫反應(yīng)、內(nèi)毒素解毒、抗感染、調(diào)節(jié)微循環(huán)及物質(zhì)代謝等方面的作用。病理?xiàng)l件下，KCs可被內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等激活，釋放TNF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)、干擾素(IFN)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、氧自由基(oxygenfree radical，OFR)、一氧化氮等炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)均參與了肝損傷的發(fā)生與發(fā)展。KCs是一類(lèi)異質(zhì)性非常強(qiáng)的巨噬細(xì)胞，在不同的微環(huán)境條件下具有不同的表型，即KCs可分為多種亞型，且功能不同。目前公認(rèn)的巨噬細(xì)胞亞群主要為M1型和M2型兩大類(lèi)。在Th1型細(xì)胞因子（例如γ—IFN、TNF-α）作用下，巨噬細(xì)胞極化成經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞（CAMφ），即M1型巨噬細(xì)胞。而在Th2型細(xì)胞因子（例如IL4/IL13）作用下，極化成選擇性激活的巨噬細(xì)胞（AAMφ），即M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞的主要功能是清除細(xì)胞外病原體和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，合成和分泌TNF-α、IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子，通過(guò)iNOS將精氨酸代謝成NO來(lái)殺滅病原體。而M2型巨噬細(xì)胞的主要功能是抑制炎癥反應(yīng)和參與組織修復(fù)，合成和分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10以及通過(guò)精氨酸酶-1將精氨酸分解成聚胺，參與合成和穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)，且近年來(lái)也有人提出M2型KCs又可分為M2a、M2b及M2c三種亞型。但是在肝纖維化動(dòng)物模型中，體內(nèi)KCs亞群的分類(lèi)還不清楚。 肝纖維化是由持續(xù)性損傷-修復(fù)反應(yīng)引起的，導(dǎo)致肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，進(jìn)一步引發(fā)肝臟結(jié)構(gòu)和肝功能異常改變的一種病理過(guò)程，屬于肝硬化的早期階段，已有大量研究表明肝纖維化在去除損傷因素后是可以逆轉(zhuǎn)的。肝星狀細(xì)胞作為主要的效應(yīng)細(xì)胞，合成和分泌各種膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，一直被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。然而，已有研究者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞作為主要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，能同時(shí)調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的功能和基質(zhì)膠原的降解。在肝纖維化形成過(guò)程中，巨噬細(xì)胞激活靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化的形成，在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程中，促使活化的肝星狀細(xì)胞凋亡和纖維膠原的降解，促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。目前已有研究表明在肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)中的雙向調(diào)節(jié)作用是由不同的巨噬細(xì)胞亞群調(diào)控的，但是關(guān)于巨噬細(xì)胞亞群的分類(lèi)在動(dòng)物模型體內(nèi)還沒(méi)有系統(tǒng)的研究，而肝臟巨噬細(xì)胞（KCs）在肝纖維化中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。我們的研究目的是找到何種表型的KCs分別在肝纖維形成期和逆轉(zhuǎn)期中發(fā)揮主要調(diào)節(jié)作用，為深入研究KCs在肝纖維化疾病中的分子機(jī)制奠定基礎(chǔ)。肝纖維化的深入研究對(duì)預(yù)防和緩解肝纖維化病情具有重要的臨床意義。 我們首先建立流式細(xì)胞術(shù)同步分選KCs亞型細(xì)胞方法，通過(guò)多種細(xì)胞表面特異標(biāo)志物的聯(lián)合使用區(qū)分各亞型細(xì)胞，并同時(shí)獲得這些亞型細(xì)胞。流式分選后KCs（F4/80+）得率為（1.26±0.24）×106/小鼠，純度為（97.6±0.7）%，LSEC(CD146+)污染度為（0.5±0.3）%，T淋巴細(xì)胞(CD3+)污染度小于0.5%，細(xì)胞純度、活性及得率均能滿(mǎn)足后續(xù)體外功能驗(yàn)證研究和進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。然后建立CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，分離純化急性炎癥期、肝纖維化形成期及逆轉(zhuǎn)期的KCs，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)分析各時(shí)期KCs表達(dá)的表面標(biāo)志物的差異，應(yīng)用qRT-PCR檢測(cè)各時(shí)期KCs中炎性細(xì)胞因子和纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)差異，以確定各時(shí)期KCs的表型。第一次注射CCl_4后，小鼠血清中ALT和AST水平顯著升高，尤其是注射后48h時(shí)達(dá)到最大值，HE染色顯示炎性細(xì)胞數(shù)目顯著增加，肝細(xì)胞氣球樣變性，損傷嚴(yán)重，Masson染色顯示膠原纖維含量沒(méi)有增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明第一次注射CCl_4后，小鼠肝臟中發(fā)生嚴(yán)重的急性損傷反應(yīng)，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死。連續(xù)注射CCl_4的過(guò)程中，血清中ALT和AST水平逐漸升高但低于急性損傷期，肝臟中膠原纖維含量逐漸增加，肝組織中α-SMA表達(dá)量也逐漸增加，并伴隨著慢性炎癥反應(yīng)，表明CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型構(gòu)建成功。停止注射CCl_4后，隨著自然恢復(fù)時(shí)間的延長(zhǎng)，血清中ALT和AST水平逐漸恢復(fù)正常水平，肝組織中α-SMA表達(dá)量也顯著下降，，接近正常小鼠表達(dá)水平，膠原纖維雖然消除緩慢，但在自然恢復(fù)6周（R6W）時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均接近正常水平。說(shuō)明停止注射CCl_4后，肝纖維化小鼠發(fā)生自然恢復(fù)反應(yīng)且可以自然恢復(fù)到接近正常水平，如果自然恢復(fù)時(shí)間再延長(zhǎng)，可以恢復(fù)到正常水平。 肝纖維化模型構(gòu)建成功后，通過(guò)檢測(cè)肝內(nèi)KCs的數(shù)量變化和細(xì)胞因子表達(dá)情況確定KCs參與肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程。肝纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中肝內(nèi)KCs數(shù)量顯著增加，肝纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程中肝內(nèi)KCs數(shù)量逐漸減少，趨向與正常。KCs通過(guò)分泌不同的細(xì)胞因子在肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明急性炎癥期肝內(nèi)固有KCs（CD45+F4/80hi）主要功能是募集肝外單核細(xì)胞進(jìn)入肝臟，表達(dá)炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷，而肝外來(lái)源的KCs（CD45+F4/80low）主要功能是促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和表達(dá)纖維化相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)肝纖維化發(fā)生發(fā)展；正常肝臟KCs是M2b型；肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中發(fā)揮主要作用的KCs表型不同，存在各亞型KCs的表型轉(zhuǎn)換；急性炎癥期、肝纖維化形成過(guò)程中、肝纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程中發(fā)揮主要作用的KCs分別是M1型、M2c型、M2a型。我們首次系統(tǒng)地研究了生理?xiàng)l件下和肝纖維化發(fā)生、發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中KCs表型的鑒定，并發(fā)現(xiàn)不同表型的KCs之間存在表型的轉(zhuǎn)換，初步明確不同時(shí)期KCs的表型，為進(jìn)一步研究引起發(fā)揮不同生物學(xué)功能的KCs表型轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制以及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)抗纖維化治療新靶點(diǎn)提供研究基礎(chǔ)，對(duì)肝纖維化的治療具有重要的臨床意義。但是本研究?jī)H描述了在肝纖維化不同時(shí)期發(fā)揮不同生物學(xué)功能的Kupffer細(xì)胞具有不同的表型這個(gè)現(xiàn)象，沒(méi)有進(jìn)一步探討其機(jī)理。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R575.2
【目錄】：

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4 程明亮;李宏;姚玉梅;;丹芍化纖膠囊對(duì)豬血清免疫性肝纖維化肝中氧化及抗氧化的影響[A];第十三次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

5 葉國(guó)榮;舒建昌;;肝星狀細(xì)胞在肝纖維化中的作用[A];廣東省肝臟病學(xué)會(huì)2007年年會(huì)論文集[C];2007年

6 程井軍;曾佑祥;孫雅祥;柯冬桂;熊建玲;;電針治療非酒精性脂肪性肝纖維化患者30例[A];2011中國(guó)針灸學(xué)會(huì)年會(huì)論文集（摘要）[C];2011年

7 嚴(yán)福華;;MR彌散加權(quán)成像和MR巨噬細(xì)胞成像在肝纖維化炎癥分級(jí)中的應(yīng)用研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第16次全國(guó)放射學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2009年

8 肖定璋;;肝纖維化細(xì)胞模型的建立[A];第五屆全國(guó)中醫(yī)藥免疫學(xué)術(shù)研討會(huì)——暨環(huán)境·免疫與腫瘤防治綜合交叉會(huì)議論文匯編[C];2009年

9 繆錫民;;肝纖維化發(fā)生機(jī)制及治療對(duì)策[A];2005年浙江省感染病、肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

10 劉克洲;;肝纖維化治療若干研究進(jìn)展[A];浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2006年年會(huì)暨慢性乙型肝炎診治研討會(huì)論文集[C];2006年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝病研究所 段瑞嫻 劉紅艷 程勇衛(wèi) 高嘯 林菊生 唐望先 武漢市第七醫(yī)院 虞滌霞 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系 吳翠環(huán);[N];保健時(shí)報(bào);2009年

2 徐琪忠　王根華;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2010年

3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝病研究所 程勇衛(wèi) 唐望先 段瑞嫻 劉紅艷 林菊生 楊玉珍 武漢市第七人民醫(yī)院肝病所 虞滌霞;[N];保健時(shí)報(bào);2009年

4 記者 馬艷紅;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

5 黃丁毅;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

6 記者 胡德榮;[N];健康報(bào);2011年

7 吳楊 楊蘇河;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

8 胡德榮;[N];健康報(bào);2004年

9 ;[N];健康報(bào);2005年

10 記者 張旭;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 強(qiáng)暉;肝纖維化相關(guān)基因的篩選及其功能初步研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2003年

2 李志紅;酒精性肝纖維化中醫(yī)證候特點(diǎn)和慢肝消抗酒精性肝纖維化的分子機(jī)制[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

3 段志軍;肝纖維化形成中MMP-1、TIMP-1表達(dá)及益氣軟肝方保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2003年

4 畢紅征;RF膠囊抗肝纖維化作用及機(jī)理研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2005年

5 朱冰;抗纖Ⅰ號(hào)方藥抗實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化作用及其分子機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

6 劉麗;RGD依賴(lài)的整合素信號(hào)通路對(duì)肝纖維化大鼠、肝星狀細(xì)胞膠原代謝的調(diào)控作用及丹參單體干預(yù)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

7 彭彥輝;中藥和硒對(duì)慢性肝纖維化的預(yù)防和治療作用及其機(jī)理研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2002年

8 喻劍華;虎金顆粒及大黃素抗肝纖維化作用機(jī)理研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2006年

9 劉東;甘草甜素與苦參堿聯(lián)合用藥對(duì)肝纖維化的保護(hù)作用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2007年

10 黃兆勝;虎金顆粒及其含藥血清抗肝纖維化作用機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2006年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳芳艷;肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中kupffer細(xì)胞表型的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

2 尹旭;海鞘醇類(lèi)似物L(fēng)QC-X6抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 鄭力搏;PTEN在CCl_4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化和自發(fā)逆轉(zhuǎn)肝組織中的動(dòng)態(tài)表達(dá)及其與在體肝星狀細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

4 韓芳;PPARγ基因修飾對(duì)非酒精性脂肪性肝纖維化的防治機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

5 施貴靜;干擾素-γ對(duì)肝星狀細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)影響研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

6 王占魁;丹參單體IH764-3對(duì)肝纖維化大鼠膠原降解作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2002年

7 裴紫燕;大鼠TGFβⅡ型受體胞外區(qū)與IFNγ融合蛋白表達(dá)及其抗大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2006年

8 邢陸;加味越鞠丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[D];遼寧中醫(yī)學(xué)院;2002年

9 閻文昭;肝組織與血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1表達(dá)水平與病毒性肝炎患者肝纖維化的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

10 陸亞琴;地龍2號(hào)抑制實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的基礎(chǔ)研究[D];東南大學(xué);2004年

  本文關(guān)鍵詞：肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過(guò)程中kupffer細(xì)胞表型的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：218145