目的:觀察非甾體抗炎藥普拉洛芬滴眼液對拉坦前列腺素滴眼液治療原發(fā)性開角型青光眼患者的眼壓及眼表的影響,并初步探討可能的作用機(jī)制,為青光眼患者藥物治療提供新方法。方法:1、采用前瞻性、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)方法,于2017年8月至2018年6月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院西海岸院區(qū)眼科納入符合標(biāo)準(zhǔn)的48例原發(fā)性開角型青光眼患者,并通過隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組和對照組各24例。試驗(yàn)組患者使用0.005%拉坦前列腺素滴眼液聯(lián)合0.1%普拉洛芬滴眼液點(diǎn)眼,其中0.005%拉坦前列腺素滴眼液每晚一次,0.1%普拉洛芬滴眼液每日3次,治療8周。對照組患者僅局部使用0.005%拉坦前列腺素滴眼液,每晚1次,治療8周。每4周監(jiān)測兩組患者指標(biāo)變化,主要觀察指標(biāo)為眼壓,次要觀察指標(biāo)為眼表癥狀和體征。2、為了進(jìn)一步探討非甾體抗炎藥影響前列腺素衍生物降眼壓療效的機(jī)制,我們進(jìn)行了以下動物實(shí)驗(yàn)。將48只C57BL/6小鼠隨機(jī)分成對照組、普拉洛芬組、拉坦前列腺素組和聯(lián)合用藥組,每組12只。對照組予0.9%生理鹽水滴眼,普拉洛芬組予0.1%普拉洛芬滴眼液滴眼,拉坦前列腺素組予0.005%拉坦前列素滴眼液滴眼,聯(lián)合用藥組予0.005%拉坦前列腺素聯(lián)合0.1%普拉洛芬滴眼液滴眼,分別于用藥前及用藥后1、2、3、6h時測量小鼠眼壓。并于用藥后3h時取出各組小鼠虹膜睫狀體組織,采用q RT-PCR檢測小鼠虹膜睫狀體中基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)m RNA表達(dá)水平并進(jìn)行比較。結(jié)果:1、臨床試驗(yàn)結(jié)果:1)兩組患者治療前人口基線特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。治療后第4周和第8周,試驗(yàn)組和對照組眼壓均明顯低于治療前(0周)(均P0.01),且試驗(yàn)組眼壓均明顯低于對照組(均P0.01);2)兩組患者治療后第4周和第8周,試驗(yàn)組和對照組眼表癥狀評分分別較治療前顯著升高(均P0.01),且試驗(yàn)組眼表癥狀評分均低于對照組(均P0.05);3)治療后第4周和第8周,試驗(yàn)組和對照組結(jié)膜充血評分分別較治療前顯著升高(均P0.01),但兩組組間結(jié)膜充血評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05);4)治療后第4周和第8周,試驗(yàn)組患者NIBUT均較治療前明顯延長(均P0.01),對照組NIBUT無明顯變化,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);5)治療后第8周,試驗(yàn)組患者FLCS評分明顯低于治療前(P0.05),對照組FLCS評分無明顯變化,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2、動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1)普拉洛芬組和對照組小鼠眼壓在滴藥后各時間點(diǎn)無明顯變化。在滴藥后2h和3h時,拉坦前列腺素組和聯(lián)合用藥組小鼠眼壓均明顯低于對照組(均P0.05),且聯(lián)合用藥組小鼠眼壓均較拉坦前列腺素組更低(均P0.01);在滴藥后3h時,聯(lián)合用藥組和拉坦前列腺素組小鼠眼壓差最大;2)q RT-PCR檢測結(jié)果顯示:普拉洛芬組小鼠虹膜睫狀體中MMP-1、MMP-9和TIMP-1 m RNA表達(dá)量分別與對照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。拉坦前列腺素組和聯(lián)合用藥組小鼠虹膜睫狀體中MMP-1、MMP-9和TIMP-1 m RNA表達(dá)量均明顯多于對照組(均P0.01)。聯(lián)合用藥組小鼠虹膜睫狀體中MMP-1 m RNA表達(dá)量明顯多于拉坦前列腺素組(P0.05),MMP-9和TIMP-1 m RNA表達(dá)量雖均較陽性藥組具有增多趨勢,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。結(jié)論:1、非甾體抗炎藥普拉洛芬能增強(qiáng)拉坦前列腺素治療原發(fā)性開角型青光眼患者的降眼壓療效。2、非甾體抗炎藥普拉洛芬能緩解拉坦前列腺素治療原發(fā)性開角型青光眼患者所致的眼部不適癥狀。3、拉坦前列腺素聯(lián)合非甾體抗炎藥普拉洛芬可能通過進(jìn)一步增加小鼠虹膜睫狀體中MMP-1表達(dá)量,使房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通道流出量增加,產(chǎn)生協(xié)同降眼壓作用。
【學(xué)位單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R775.2
【部分圖文】：

第二章 非甾體抗炎藥增加拉坦前列腺素降眼壓療效的機(jī)制聯(lián)合用藥組小鼠 IOP 顯著低于拉坦前列腺素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0后 6h，4 組小鼠組間 IOP 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組：9.62±0.67mmHg，組：9.56±0.69mmHg，拉坦前列腺素組：9.79±0.70mmHg，聯(lián)合用藥±0.40mmHg，P>0.05）。

圖 2 各組小鼠虹膜睫狀肌中 MMP-1、MMP-9 及 TIMP-1 mRNA 表達(dá)量的變化與對照組 MMP-1 mRNA 表達(dá)量比較，aP<0.01，與對照組 MMP-9 mRNA較，bP<0.01，與對照組 TIMP-1 mRNA 表達(dá)量比較，cP<0.01,與拉坦前列腺P-1 mRNA 表達(dá)量比較，dP<0.05。討 論基質(zhì)金屬蛋白酶是一組鋅依賴性蛋白酶，能夠降解多種物質(zhì)，包括細(xì)胞外acellular matrix,ECM)和骨髓等成分[41-43]。因此，這些蛋白水解酶的主要功 ECM 和調(diào)節(jié)細(xì)胞與 ECM 之間的相互作用[44]。MMPs 可按其結(jié)構(gòu)和功能原酶(MMP-1， -8， -13)、明膠酶(MMP-2， -9)、基質(zhì)酶(MMP-7)、間質(zhì)P-3， -10)和膜類 MMPs(如 MT-MMP-1)[45]。MMPs 可由白細(xì)胞、巨噬細(xì)維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生[46]。這些 20 個氨基酸殘基信號肽合成，以蛋白酶原的形式分泌，通過裂解分子的前來激活[47]。

綜述）(miotics,MIO)。迄今為止，PGA 已被證實(shí)在降眼壓方面具有良好的效能被許多青光眼治療指南列為一線治療藥物[11]。每晚使用一次拉坦前列腺素使 POAG 患者眼壓降低 25-35%[12]。前列腺素類物質(zhì)的生物學(xué)特性前列腺素類物質(zhì)(prostaglands,PGs)是由 20 碳不飽和脂肪酸（如：花生四烯還氧酶(cyclooxygenase, COX)代謝產(chǎn)生的，包括前列腺素(PGD2、PGE2、PF2)和血栓素(thromboxaneA2,TXA2)（圖 2）。其基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)由一個環(huán)戊前列腺烷酸組成。機(jī)體內(nèi)幾乎所有的細(xì)胞都能產(chǎn)生前列腺素類物質(zhì)，但其細(xì)胞中。只有當(dāng)機(jī)體因物理或化學(xué)試劑、病原體的侵入、缺血或其他不適成組織損傷時,體內(nèi)的細(xì)胞可以通過合成并迅速釋放該類物質(zhì), 以旁分泌或方式作用于臨近組織或外周組織以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[13]。
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本文編號：2859840