【摘要】：糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病,近年來(lái)發(fā)病率顯著上升。據(jù)估計(jì),2015年世界上有4.15億成年人(8.8%)患有糖尿病,預(yù)計(jì)在今后25年內(nèi)患病率將增加到6.42億人。我國(guó)約有1.14億糖尿病患者,約占全球糖尿病患者的27%,已成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家。糖尿病相關(guān)的眼部并發(fā)癥是成年人失明的主要原因。雖然糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病最主要和最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥,但是眼部其他組織(如角膜、虹膜、晶狀體、視神經(jīng))也會(huì)出現(xiàn)糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥狀。以神經(jīng)纖維進(jìn)行性喪失為特征的糖尿病神經(jīng)病變是影響約50%患者的主要并發(fā)癥。角膜是人體神經(jīng)支配最密集的組織,其上皮神經(jīng)密度為皮膚的300~600倍,正常的角膜神經(jīng)支配是維持角膜敏感性、眨眼反射、眼表穩(wěn)態(tài)、調(diào)控角膜傷口愈合的關(guān)鍵因素,其中感覺(jué)神經(jīng)纖維在維持角膜上皮的穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。在糖尿病性角膜病變中,由于角膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量下降,導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)纖維受損和密度降低,角膜敏感性下降。神經(jīng)病變是糖尿病性角膜病變的原因之一,其病變的主要表現(xiàn)包括淺表點(diǎn)狀角化病和持續(xù)性角膜上皮糜爛,上皮性傷口愈合延遲,后者可進(jìn)展為角膜潰瘍,并且對(duì)常規(guī)臨床治療不敏感。角膜神經(jīng)含有多種生物活性肽,包括血管活性腸多肽(VIP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)肽Y(NPY)、促生長(zhǎng)激素肽(GAL)等,維持著感覺(jué)神經(jīng)正常的生理功能。我們前期已證實(shí)了SP、NPY促進(jìn)糖尿病角膜上皮和神經(jīng)再生中的作用及其機(jī)制。VIP是一種內(nèi)源性多向性神經(jīng)肽,通過(guò)兩種G蛋白偶聯(lián)受體VIPR1和VIPR2在多種組織器官中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),其中VIPR1受體具有優(yōu)先親和力,是VIP大部分生物學(xué)活性的關(guān)鍵受體。VIP在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用,不僅能促進(jìn)神經(jīng)元的分化和突起的生長(zhǎng),還能促進(jìn)神經(jīng)元的存活和修復(fù)。VIP對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)亦有保護(hù)作用,可促進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)再生,在皮膚神經(jīng)源性反應(yīng)中具有保護(hù)性作用。內(nèi)源性VIP可限制持續(xù)的炎癥和免疫反應(yīng)以及促進(jìn)炎癥的消退,維持和調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。目前對(duì)VIP的研究雖然廣泛,但是尚無(wú)其在糖尿病角膜病變中的作用研究,因此本研究的目的是通過(guò)體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn),評(píng)價(jià)VIP在糖尿病角膜上皮損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)再生中的作用,并探討其作用機(jī)制。第一部分目的:通過(guò)建立C57BL/6小鼠角膜去神經(jīng)模型,觀察外源性α-CGRP、SP與VIP三種神經(jīng)肽對(duì)小鼠角膜上皮損傷修復(fù)及炎癥反應(yīng)的影響。方法:配制樹膠脂毒素(Resiniferatoxin,RTX)滴眼液用于C57/BL6小鼠眼表,建立小鼠角膜去神經(jīng)模型。實(shí)驗(yàn)分組:正常(NL)組、RTX組、正常損傷(NW)組、RTX損傷(RTXW)組、RTXW+α-CGRP組、RTXW+SP與RTXW+VIP組。角膜知覺(jué)敏感度儀檢測(cè)NL組與RTX組小鼠角膜知覺(jué)敏感度;孟加拉玫紅與熒光素鈉溶液染色小鼠角膜并照相;全角膜鋪片免疫熒光染色(β-tubulin III)檢測(cè)角膜神經(jīng)密度。建立小鼠角膜上皮損傷模型:觀察NW組、RTXW組、RTXW+α-CGRP組、RTXW+SP與RTXW+VIP組小鼠角膜上皮損傷后愈合速率的差異。RT-PCR檢測(cè)NL、RTX、NW、RTXW、RTXW+α-CGRP、RTXW+SP與RTXW+VIP組各組間小鼠角膜上皮損傷修復(fù)后角膜炎性因子IL1β、IL1RN、CXCL2、IL10、F4/80、NOS2與ARG1的基因水平表達(dá)量的差異。結(jié)果:成功建立C57BL/6小鼠角膜去神經(jīng)模型。與正常組相比,RTX組小鼠角膜知覺(jué)敏感度顯著下降(P0.05);角膜上皮完整性無(wú)明顯改變(P0.05),角膜神經(jīng)密度顯著下降(P0.05)。通過(guò)建立小鼠角膜上皮損傷模型發(fā)現(xiàn):各組小鼠角膜上皮損傷后,與正常組相比,RTX組小鼠角膜上皮損傷后愈合速率顯著下降(P0.05);與RTX組相比,RTX+SP組、RTX+α-CGRP組、RTX+VIP小鼠角膜上皮損傷愈合速率顯著增加(P0.05)。通過(guò)RT-PCR檢測(cè)正常與RTX小鼠角膜上皮未損傷及損傷后的角膜發(fā)現(xiàn):與NL組相比,RTX組IL1RN、F4/80、NOS2與ARG1表達(dá)量均明顯增加(P0.05);NW組IL1β、IL1RN、CXCL2、IL10、F4/80、NOS2與ARG1表達(dá)量均明顯增加(P0.05)。與RTX組相比,RTXW組IL1β、CXCL2、IL10與NOS2表達(dá)量均明顯增加(P0.05)。與RTXW組相比,RTXW+α-CGRP組IL1β、CXCL2與NOS2明顯下降(P0.05);RTXW+SP組CXCL2、IL10與NOS2明顯下降(P0.05);RTXW+VIP組IL1β、CXCL2、F4/80與NOS2明顯下降(P0.05),IL10明顯增加(P0.05)。結(jié)論:RTX滴眼液是建立C57/BL6小鼠角膜去神經(jīng)模型安全、有效的方法。神經(jīng)肽VIP對(duì)小鼠角膜去神經(jīng)神經(jīng)后角膜損傷修復(fù)速率的促進(jìn)作用及對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用優(yōu)于神經(jīng)肽CGRP與SP。第二部分目的:通過(guò)小鼠角膜上皮干/祖細(xì)胞系(TKE2細(xì)胞),觀察VIP1Ra對(duì)正常糖培養(yǎng)TKE2細(xì)胞損傷后細(xì)胞增殖與遷移的影響及VIP對(duì)高糖培養(yǎng)TKE2細(xì)胞損傷后細(xì)胞增殖與遷移的影響。通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞,觀察VIP對(duì)巨噬細(xì)胞的影響。通過(guò)體外培養(yǎng)豬角膜,觀察重組小鼠音猬因子(rm SHH)對(duì)高糖培養(yǎng)豬角膜上皮損傷后愈合的影響。方法:體外培養(yǎng)小鼠角膜上皮干/祖細(xì)胞(TKE2細(xì)胞)。實(shí)驗(yàn)分組:正常組、正常+VIP1Ra組、高糖組及高糖+VIP組。正常糖培養(yǎng)TKE2細(xì)胞:檢測(cè)不同濃度及不同作用時(shí)間的VIP對(duì)TKE2細(xì)胞ERK與SHH信號(hào)通路的作用;觀察VIP1Ra對(duì)TKE2細(xì)胞損傷后愈合能力的影響;VIP1Ra對(duì)TKE2細(xì)胞損傷后ERK與SHH信號(hào)通路的作用。高糖環(huán)境培養(yǎng)TKE2細(xì)胞,進(jìn)行如下檢測(cè):VIP對(duì)TKE2細(xì)胞損傷后愈合能力的影響;VIP對(duì)TKE2細(xì)胞損傷后ERK與SHH信號(hào)通路的作用。體外培養(yǎng)正常與糖尿病小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)分組:正常組、高糖組、正常+VIP組、高糖+VIP組、正常+IL1β組、高糖+IL1β組、正常+IL1β+VIP組、高糖+IL1β+VIP組。觀察正常組與高糖組巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)差異。RT-PCR檢測(cè)各組細(xì)胞IL1β、IL1RN、CXCL2、IL10、NOS2、ARG1的表達(dá)量。體外培養(yǎng)豬角膜。實(shí)驗(yàn)分組:甘露醇組、甘露醇+SHH受體拮抗劑組(SHH Ra)、高糖組、高糖+rm SHH組。觀察rm SHH與SHH Ra對(duì)豬角膜上皮損傷后愈合的影響。結(jié)果:通過(guò)對(duì)TKE2細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn):VIP濃度高于250ng/ml可明顯增強(qiáng)TKE2細(xì)胞ERK的活化與SHH的表達(dá)(P0.05)。VIP對(duì)損傷后的TKE2細(xì)胞作用1、3、6小時(shí)可明顯活化ERK及增強(qiáng)SHH的表達(dá)(P0.05)。正常糖培養(yǎng)TKE2細(xì)胞損傷后,正常+VIP1Ra組TKE2細(xì)胞損傷后24小時(shí)愈合面積明顯低于正常組(P0.05);高糖培養(yǎng)TKE2細(xì)胞損傷后,高糖+VIP組TKE2細(xì)胞損傷后48小時(shí)愈合面積明顯高于高糖組(P0.05)。正常+VIP1Ra組TKE2細(xì)胞p-ERK與SHH的表達(dá)量較正常組明顯降低(P0.05);高糖組TKE2細(xì)胞p-ERK與SHH的表達(dá)量較正常組明顯降低(P0.05),高糖+VIP組明顯高于高糖組(P0.05)。通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn):正常組與高糖組巨噬細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無(wú)顯著差異。正常+IL1β組與高糖+IL1β組IL1β、CXCL2與NOS2基因水平表達(dá)量分別較正常組與高糖組增加;正常+IL1β組IL1RN較正常組升高,IL10與ARG1無(wú)明顯變化;高糖+IL1β組IL10較正常組升高,IL1RN與ARG1無(wú)明顯變化。正常+IL1β+VIP組IL1β、CXCL2與NOS2表達(dá)量較正常+IL1β組明顯下降,ARG1明顯增加,IL1RN與IL10無(wú)明顯變化。高糖+IL1β+VIP組NOS2表達(dá)量較正常+IL1β組明顯下降,ILRN、IL10與ARG1明顯增加,IL1β、CXCL2無(wú)明顯變化。通過(guò)對(duì)體外培養(yǎng)豬角膜的實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn):高糖組的豬角膜上皮損傷愈合速度受到顯著抑制,rm SHH處理能夠抑制高糖對(duì)角膜上皮修復(fù)的延遲。甘露醇+SHH Ra組豬角膜上皮損傷未愈合面積明顯高于甘露醇組;高糖組豬角膜上皮損傷未愈合面積明顯高于甘露醇組與高糖+rm SHH組。結(jié)論:外源性VIP促進(jìn)高糖培養(yǎng)條件下小鼠角膜上皮細(xì)胞增殖遷移,其作用機(jī)制與通過(guò)VIPR1受體信號(hào)通路增強(qiáng)蛋白水平ERK活化和上調(diào)SHH表達(dá)相關(guān)。VIP可抑制巨噬細(xì)胞促炎因子的表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎因子的表達(dá)。rm SHH可通過(guò)與受體結(jié)合促進(jìn)高糖環(huán)境豬角膜上皮損傷愈合。第三部分目的:通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(STZ,鏈脲菌素,誘導(dǎo)I型糖尿病小鼠),觀察VIP對(duì)糖尿病小鼠角膜上皮損傷修復(fù)過(guò)程上皮愈合、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)再生的作用,并探討其作用機(jī)制。方法:選取正常C57BL/6小鼠與鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的C57BL/6 I型糖尿病小鼠建立小鼠角膜上皮損傷模型,給藥方式為結(jié)膜下注射。實(shí)驗(yàn)分組:正常(NL)組、糖尿病(DM)組、正常損傷(NW)組、糖尿病損傷(DMW)組、正常+VIP(NW+VIP)組、正常+VIP受體拮抗劑(NW+VIP1Ra)組、糖尿病+VIP(DMW+VIP)組、正常+SHH受體拮抗劑(NW+SHH Ra)組、糖尿病+rm SHH(DMW+rm SHH)組與糖尿病+VIP+SHH受體拮抗劑(DMW+VIP+SHH Ra)組。RT-PCR檢測(cè)NL與DM小鼠角膜上皮及三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)源性VIP及其受體表達(dá)量的差異;Western-blotting及免疫熒光染色檢測(cè)小鼠角膜上皮VIPR1與VIPR2的表達(dá)量。通過(guò)小鼠角膜上皮損傷模型的建立,觀察NW組、DMW組、NW+VIP組、NW+VIP1Ra組、DMW+VIP組、NW+SHH Ra組、DMW+rm SHH與DMW+VIP+SHH Ra組小鼠角膜上皮損傷后愈合速率的差異及神經(jīng)再生速率的差異;RT-PCR檢測(cè)NL組、DM組NW組、DMW組、NW+VIP1Ra組、DMW+VIP組小鼠角膜上皮損傷后角膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因水平的表達(dá)量及炎性因子基因水平表達(dá)量;全角膜鋪片免疫熒光染色法檢測(cè)NW組、DMW組、NW+VIP1Ra組及DMW+VIP組中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞在角膜損傷后浸潤(rùn)的差異;Western-bliotting與免疫熒光染色法檢測(cè)VIP與VIP1Ra分別對(duì)糖尿病小鼠與正常小鼠角膜上皮損傷修復(fù)過(guò)程中p-ERK與SHH蛋白水平的影響。結(jié)果:通過(guò)對(duì)C57/BL6正常與糖尿病小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):RT-PCR結(jié)果顯示:與正常組小鼠相比,糖尿病組小鼠角膜上皮中VIP與VIP受體1(VIPR1)表達(dá)量顯著下降(P0.05),VIP受體2(VIPR2)無(wú)顯著差異(P0.05);角膜切片免疫熒光染色結(jié)果顯示:VIPR1主要表達(dá)在角膜緣及周邊角膜上皮中,DM組與DMW組小鼠角膜上皮中VIPR1表達(dá)量明顯低于NL組與NW組。顯微鏡觀察小鼠角膜上皮損傷后修復(fù)情況,結(jié)果顯示:小鼠角膜上皮損傷后,與NW組相比,NW+VIP組角膜修復(fù)速率顯著增加(P0.05),DMW組、DMW+VIP組、NW+VIP1Ra組與NW+SHH Ra小鼠角膜上皮修復(fù)速率顯著下降(P0.05);與DMW組相比,DMW+VIP組、DMW+rm SHH組小鼠角膜上皮愈合速率顯著增加(P0.05);DMW+VIP+SHH Ra組小鼠角膜上皮愈合速率顯著下降(P0.05)。共焦顯微鏡檢查小鼠角膜上皮損傷后神經(jīng)再生情況,結(jié)果顯示:與NW組小鼠相比,NW+VIP組角膜神經(jīng)密度顯著增加(P0.05);DMW組、NW+VIP1Ra組與NW+SHH Ra組角膜神經(jīng)密度顯著下降(P0.05),DMW+VIP組無(wú)顯著差異(P0.05)。與DMW組相比,DMW+VIP組、DMW+rm SHH組角膜神經(jīng)密度顯著增加(P0.05),DMW+VIP+SHH Ra組角膜神經(jīng)密度顯著降低(P0.05)。RT-PCR結(jié)果顯示:與NL組小鼠相比,NW組角膜NGF與CNTF表達(dá)量顯著增加(P0.05),DMW組較DM組無(wú)明顯升高。與NW組相比,DMW組與NW+VIP1Ra組NGF與CNTF表達(dá)量均顯著下降(P0.05);DMW+VIP組較DMW組相比顯著增高(P0.05)。小鼠角膜上皮損傷后,與NW組相比,NW+VIP1Ra組與DMW組角膜中促炎因子IL1β、CXCL2與NOS2等明顯增高,抗炎因子IL1RN、IL10與ARG1等顯著下降(P0.05);給予VIP治療后促炎因子顯著下降,抗炎因子明顯升高(P0.05)。全角膜鋪片免疫熒光染色檢測(cè)結(jié)果顯示:小鼠角膜上皮損傷后,NW+VIP1Ra組與DMW組角膜中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較NW組顯著增加(P0.05);DMW+VIP組角膜中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較DMW組顯著減少(P0.05)。Western-blotting檢測(cè)結(jié)果顯示:小鼠角膜上皮損傷后P-ERK與SHH蛋白水平表達(dá)量顯著增加,NW+VIP1Ra組與DMW組較NW組減少(P0.05),DMW+VIP組較DMW組增加(P0.05)。結(jié)論:外源性VIP通過(guò)其受體VIPR1促進(jìn)糖尿病小鼠角膜上皮和神經(jīng)再生,并對(duì)糖尿病小鼠上皮損傷后的過(guò)度炎癥反應(yīng)具有抑制作用,其作用機(jī)制與上調(diào)P-ERK、SHH、NGF與CNTF表達(dá)量有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R587.2;R774.1
【圖文】：

積較正常組顯著下降；D：Image J 軟件量化角膜神經(jīng)覆蓋面積，正常組：33.49±2.13%。***：P＜0.001經(jīng)肽 CGRP、SP 與 VIP 對(duì)角膜去神經(jīng)小鼠上皮損傷修復(fù)分為正常損傷（NW）組、RTX 損傷（RTXW）組、RTXW+α-CGRP 組、W+VIP 組。各組小鼠角膜上皮刮除后 22 小時(shí)，用熒光素鈉溶液行角，與正常組相比，RTXW 組小鼠角膜上皮愈合率顯著降低（P-CGRP 組顯著降低（P＜0.05），RTXW+SP 與 RTXW+VIP 組無(wú)明顯 RTXW 組相比，給予神經(jīng)肽治療的 RTXW+α-CGRP、RTX+SP 與 R增加（P＜0.05）；在神經(jīng)肽治療組中，RTXW+VIP 組較 RTXW+α-C皮愈合率明顯增加（P＜0.05）。如圖 2 所示濟(jì)南大學(xué)博士學(xué)位論文

14圖 3. 神經(jīng)肽 CGRP、SP 與 VIP 對(duì) RTX 小鼠角膜上皮損傷后的炎性因子的影響。RT-PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)： RTX 未損傷組 IL1RN、F4/80、NOS2 與 ARG1 表達(dá)量均高于正常組；正常損傷組 IL1β、IL1RN、CXCL2、IL10、F4/80、NOS2 與 ARG1 表達(dá)量均高于正常組。RTXW 組 IL1β、CXCL2、IL10 與 NOS2 表達(dá)量均高于 RTX 未損傷組。RTXW+α-CGRP 組 IL1β、CXCL2 與 NOS2表達(dá)量低于 RTXW 組；RTXW+SP 組 CXCL2、IL10 與 NOS2 表達(dá)量低于 RTXW 組；RTXW+VIP 組IL1β、CXCL2、F4/80 與 NOS2 表達(dá)量低于 RTXW 組，而 IL10 表達(dá)量高于 RTXW 組。NS：無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；*： P＜0.05； **：P＜0.01；***：P＜0.001

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9 李曉丹;帥莉;郭云良;;海帶多糖對(duì)糖尿病小鼠降鈣素受體樣受體表達(dá)的影響[A];第四屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合營(yíng)養(yǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議論文資料匯編[C];2013年

10 韓飛;鄭良榮;;芍藥苷對(duì)糖尿病小鼠合并心肌缺血的作用及其相關(guān)機(jī)制的研究[A];2016年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前1條

1 沈會(huì)　譯;螺內(nèi)酯可改善2型糖尿病小鼠的認(rèn)知功能下降[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張陽(yáng)陽(yáng);血管活性腸肽在糖尿病小鼠角膜上皮和神經(jīng)再生中的作用及其機(jī)制研究[D];濟(jì)南大學(xué);2019年

2 孫悅;高糖激活TLR9信號(hào)通路誘導(dǎo)糖尿病小鼠認(rèn)知損害及AD樣神經(jīng)病變[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

3 韋球;胰島素對(duì)糖尿病小鼠創(chuàng)面感染銅綠假單胞菌生物膜形成及環(huán)二鳥苷酸調(diào)控影響的體內(nèi)外研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 李程;JNK2在姜黃素衍生物C66預(yù)防1型糖尿病小鼠心血管系統(tǒng)并發(fā)癥中作用[D];吉林大學(xué);2019年

5 周琪;1型糖尿病小鼠模型與1型糖尿病病人銅、鋅、鎂、鈣變化的研究[D];吉林大學(xué);2018年

6 王穎瑩;STZ糖尿病小鼠創(chuàng)傷難愈的轉(zhuǎn)基因治療及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

7 胡太平;Sonic Hedgehog促糖尿病小鼠傷口愈合及機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2006年

8 庹勤慧;Angiopoietin-1對(duì)糖尿病小鼠心肌缺血損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2007年

9 歐陽(yáng)建;同基因造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病小鼠的療效及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

10 張敏敏;人Hedgehog信號(hào)通路配體SHH的N末端蛋白的原核表達(dá)及多克隆抗體的制備[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李雪蓮;Klotho對(duì)糖尿病小鼠的心肌損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[D];南昌大學(xué);2019年

2 肖國(guó)鳴;油酰乙醇胺（OEA）對(duì)2型糖尿病小鼠的治療作用及機(jī)制研究[D];廈門大學(xué);2017年

3 陸穎

本文編號(hào)：2734476