【摘要】：目的:增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(Proliferative vitreoretinopathy,PVR)是孔源性視網(wǎng)膜脫離(Rhegmatogenous retinal detachments,RD)術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥,也是造成手術(shù)失敗的最主要原因。從其最初被詳細(xì)闡述至目前為止,尚無有效的相關(guān)臨床治療進(jìn)展。雖然PVR可以發(fā)生在術(shù)前,但其在任何種類的眼內(nèi)RD手術(shù)干預(yù)后,都具有更高的發(fā)病率,PVR在所有RD術(shù)后的發(fā)病率為5-10%。脫離的視網(wǎng)膜及玻璃體后界膜表面的增殖膜為PVR的病理特征,其收縮導(dǎo)致的視網(wǎng)膜扭曲及持續(xù)脫離將孔源性視網(wǎng)膜脫離轉(zhuǎn)變?yōu)闋恳砸暰W(wǎng)膜脫離。在這種病理進(jìn)程中,視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(Retinal pigment epithelium,RPE)通過上皮-間葉樣表型轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)丟失上皮特征,而獲得間葉細(xì)胞表型,增加了細(xì)胞的遷徙能力、侵襲性、抵抗凋亡能力、以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成,使RPE轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維樣細(xì)胞�；赑VR的這種最主要的細(xì)胞學(xué)特征,很多研究者付出了40余年的努力去探索,但仍未找到有效的預(yù)防及治療PVR的方法。因此,我們推測,RD及PVR形成過程中有多種分子生物學(xué)機(jī)制參與其中。自噬是調(diào)節(jié)降解非必需或者功能障礙細(xì)胞器或蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)分解代謝過程。通過自噬機(jī)制細(xì)胞可以消化損傷的蛋白質(zhì)分子或者細(xì)胞器,從而確保維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而,自噬也被認(rèn)為是細(xì)胞對抗細(xì)胞內(nèi)或者環(huán)境壓力的策略,這包括營養(yǎng)剝奪,缺氧及藥物影響。降解細(xì)胞器是細(xì)胞獲得能量供給及基本代謝物質(zhì)的替代機(jī)制。在眼內(nèi),從最前部的角膜到后部的給視網(wǎng)膜提供保護(hù)屏障的RPE,幾乎所有的細(xì)胞類型都依賴一種或多種類型的自噬去維持正常的結(jié)構(gòu)及生理功能。而且,自噬相關(guān)蛋白在眼部不同細(xì)胞中的表達(dá)也闡明了自噬進(jìn)程在維持健康視功能中的重要性。相反,相關(guān)自噬基因的突變也可直接導(dǎo)致眼部疾病的發(fā)生,同時,眼內(nèi)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)也依賴于通過基礎(chǔ)與壓力的相互作用誘導(dǎo)的自噬通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。視網(wǎng)膜RPE細(xì)胞及光感受器細(xì)胞中,自噬是被高度激活的,自噬功能的損害可導(dǎo)致RPE細(xì)胞早期退化變性。RPE的這些特征將自噬與視網(wǎng)膜衰老性疾病及光損傷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜退行性疾病緊密關(guān)聯(lián)。這使得自噬與視網(wǎng)膜疾病的研究熱點(diǎn)集中在例如年齡相關(guān)性黃斑變性(Age-related macular degeneration,AMD)等退行性病變中。自噬與EMT因?yàn)楦髯韵鄬Κ?dú)立的作用機(jī)制,導(dǎo)致疏遠(yuǎn)的關(guān)聯(lián)性,而不能被聯(lián)系起來。然而,近來研究揭示,這兩種重要進(jìn)程可通過復(fù)雜的關(guān)系相互調(diào)控。我們發(fā)現(xiàn),在視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,自噬除了可以保護(hù)RPE細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激等壓力刺激,阻止視網(wǎng)膜退化變性外,自噬也參與了RPE細(xì)胞的EMT進(jìn)程。在TGF-β體外誘導(dǎo)RPE細(xì)胞EMT進(jìn)程中,促進(jìn)了細(xì)胞自噬行為的發(fā)生,但這種非生存壓力導(dǎo)致的細(xì)胞自噬行為的作用機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步論證,這也是本研究尚需解決的關(guān)鍵問題。我們推測自噬通路可能在PVR病理進(jìn)程中起到重要調(diào)控作用,而這種調(diào)控機(jī)制的闡明將為PVR的預(yù)防及治療提供新思路。方法:1、構(gòu)建自噬相關(guān)基因7(Atg7)缺失的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系,應(yīng)用Western blot檢測細(xì)胞中occludin,ZO-1表達(dá)的變化,觀察細(xì)胞平面及三維空間中生長狀態(tài),檢測α-SMA表達(dá)及定位的變化,初步探討自噬與RPE細(xì)胞EMT的關(guān)系。2、TGF-β誘導(dǎo)RPE細(xì)胞EMT模型的建立:體外培養(yǎng)人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19,給予不同濃度及時間梯度TGF-β刺激,通過Western blot及細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)分別檢測,上皮表型因子:Claudin-1,間葉樣表型因子:N-cadherin,及細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)蛋白、應(yīng)力纖維蛋白:α-SMA、Vimentin,的表達(dá)變化,尋找TGF-β誘導(dǎo)RPE細(xì)胞發(fā)生EMT的適合濃度及時間,確定RPE細(xì)胞上皮表型及間葉表型特征分子。3、檢測RPE細(xì)胞EMT進(jìn)程中自噬流的變化:不同時間梯度TGF-β刺激條件下,Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白Atg7表達(dá)變化;通過檢測p62及LC3變化探討自噬流及自噬體形成的影響,構(gòu)建GFP-LC3真核表達(dá)載體,并外轉(zhuǎn)入ARPE-19,熒光倒置顯微鏡觀察并記錄活體細(xì)胞中GFP-LC3點(diǎn)狀聚集情況;應(yīng)用溶酶體抑制劑CQ阻斷自噬-溶酶體復(fù)合物降解,通過Western blot檢測,明確TGF-β在RPE細(xì)胞中對自噬流的影響。4、檢測自噬在調(diào)控RPE細(xì)胞EMT進(jìn)程的作用:4.1分別以Serum starvation及Rapamycin為刺激條件,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生,檢測自噬相關(guān)蛋白Atg7,p62及LC3表達(dá)變化,Western blot及細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測上皮表型因子Claudin-1,間葉樣表型因子N-cadherin表達(dá)變化,探討其與自噬行為的相關(guān)性。4.2體外構(gòu)建Atg7 RNAi及control RNAi干擾載體,經(jīng)質(zhì)粒純化提取,慢病毒載體包裝系統(tǒng)共轉(zhuǎn)染病毒包裝細(xì)胞293T,感染RPE細(xì)胞,構(gòu)建穩(wěn)定沉默Atg7基因表達(dá)的ARPE-19細(xì)胞系。從而得到自噬缺陷的RPE細(xì)胞,檢測Claudin-1及N-cadherin蛋白的表達(dá);Transwell檢測細(xì)胞遷移能力;體外凝膠收縮實(shí)驗(yàn)檢測RPE細(xì)胞收縮能力。4.3構(gòu)建Myc-Atg7質(zhì)粒表達(dá)載體,分別于野生型ARPE-19細(xì)胞系及Atg7shRNA細(xì)胞系瞬時轉(zhuǎn)染Atg7,檢測Claudin-1及N-cadherin蛋白的表達(dá)。通過挽救實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確自噬對RPE細(xì)胞EMT的調(diào)控作用。4.4應(yīng)用TGF-β及自噬誘導(dǎo)劑Rapamycin,Western blot及細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)分別檢測自噬誘導(dǎo)劑Rapamycin對TGF-β引起EMT的挽救作用;Transwell實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞遷移能力的改變;體外凝膠收縮實(shí)驗(yàn)檢測RPE細(xì)胞收縮能力的改變。5、探索自噬調(diào)控EMT發(fā)展的分子機(jī)制:提取小鼠WT MEF及Atg7~(-/-)MEF細(xì)胞,應(yīng)用免疫共沉淀方法檢測在TGF-β及HBSS饑餓條件刺激下,EMT上游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Twist與p62的結(jié)合變化。結(jié)果:1、Atg7缺失導(dǎo)致RPE細(xì)胞纖維化發(fā)生。2、成功構(gòu)建RPE上皮細(xì)胞層EMT模型,TGF-β刺激條件下,細(xì)胞間緊密連接蛋白Claudin-1表達(dá)降低,間葉性標(biāo)志物:N-cadherin、α-SMA、Vimentin表達(dá)升高。細(xì)胞顯纖維樣改變。3、RPE發(fā)生EMT進(jìn)程中,細(xì)胞自噬被激活,p62表達(dá)下降,LC3-II表達(dá)升高,細(xì)胞內(nèi)GFP-LC3發(fā)生聚集。4、成功構(gòu)建了Atg7的真核表達(dá)載體;構(gòu)建了Atg7穩(wěn)定敲減的ARPE-19細(xì)胞系,Atg7的敲減效率在70%以上。5、在通過敲減Atg7獲得自噬缺陷的RPE細(xì)胞中,Claudin-1表達(dá)降低,間葉性標(biāo)志物:N-cadherin,α-SMA、Vimentin表達(dá)升高;細(xì)胞遷移能力增強(qiáng),收縮能力增強(qiáng)。6、給與自噬缺陷的RPE細(xì)胞過表達(dá)Atg7,Claudin-1的表達(dá)增加,而N-cadherin,α-SMA、Vimentin表達(dá)降低;給與正常RPE細(xì)胞無血清饑餓刺激,也可見細(xì)胞上皮特征的增強(qiáng)。7、在正常RPE單細(xì)胞層EMT進(jìn)程中,通過給與Rapamycin促進(jìn)細(xì)胞自噬,可以逆轉(zhuǎn)TGF-β引起的Claudin-1降低,阻止N-cadherin、α-SMA、Vimentin表達(dá)升高,降低細(xì)胞遷移能力及收縮能力。8、Atg7敲除小鼠MEF細(xì)胞中,對比野生型小鼠MEF細(xì)胞,p62明顯積累,LC3-II型表達(dá)明顯減弱;同時間葉性蛋白表達(dá)明顯升高。9、野生型小鼠MEF細(xì)胞給與HBSS或無血清饑餓刺激,可見細(xì)胞間葉性蛋白標(biāo)志物的明顯降低。對比Atg7~(-/-)MEF細(xì)胞,同時給與無血清饑餓刺激,可見WT MEF細(xì)胞間葉性蛋白降低,而自噬功能缺陷細(xì)胞無明顯改變。10、免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示,在TGF-β作用下,p62與Twist結(jié)合不增加,而在HBSS饑餓條件下與Twist結(jié)合明顯增加。結(jié)論:1、自噬是維持視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞正常上皮形態(tài)的關(guān)鍵通路。2、促進(jìn)自噬可以保護(hù)RPE抵抗EMT壓力,維持正常細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu),逆轉(zhuǎn)細(xì)胞纖維化進(jìn)程,維持RPE細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。3、p62介導(dǎo)的選擇性自噬,通過與Twist結(jié)合,介導(dǎo)Twist的降解,從而抵抗EMT的發(fā)展進(jìn)程。我們的研究為自噬與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞纖維化性疾病的關(guān)系提供了更完整的理解,為自噬可能成為PVR治療靶點(diǎn)提供了新觀點(diǎn)。
【圖文】：

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3 結(jié)果3.1 穩(wěn)定敲減 ATG7 的 ARPE-19 細(xì)胞株的構(gòu)建shATG7#1 及 shATG7#2 質(zhì)粒經(jīng)慢病毒包裝后，感染 ARPE-19 細(xì)胞株，通過Western blotting 檢測 ATG7 蛋白表達(dá)量，結(jié)果如圖 1 所示，shATG7#1 組及 shATG7#2組與 shNC 組相比，ATG7 蛋白表達(dá)明顯降低。條帶灰度值分析后，分別與 shNC 組相比，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖 2 穩(wěn)定敲減 ATG7 后 ARPE-19 細(xì)胞中 occludin 及 ZO-1 的蛋白表達(dá)量A, Western blotting analysis of occludin and ZO-1 in shNC and shATG7 ARPE-19 cells. BQuantification of the band intensities of occludin and ZO-1 obtained by Western blotting analysis asin panel (A), expressed as the means±S.D., **P<0.01 vs shNC.3.3 穩(wěn)定敲減 ATG7 后 ARPE-19 細(xì)胞形態(tài)的變化體外分別培養(yǎng) shNC 組，shATG7 組細(xì)胞，，待細(xì)胞融合后繼續(xù)培養(yǎng) 3 天，觀察細(xì)胞形態(tài)。如圖 3 所示，與 shNC 組相比，shATG7#1 與 ATG7#2 細(xì)胞明顯失去整齊排列的上皮細(xì)胞形態(tài)，成纖維樣改變。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R774.1

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本文編號：2696732