【摘要】：背景:阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的與睡眠有關(guān)的呼吸疾病,其典型特征是睡眠期間上呼吸道部分(呼吸不足)或完全(呼吸暫停)閉塞,并且與白天過度嗜睡相關(guān)。OSA與心律失常、高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病密切相關(guān)。慢性間歇性缺氧(CIH)是OSA的特征性病理,其被認為是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。交感神經(jīng)與心血管疾病及OSA嚴重程度相關(guān)。目的:1、探討CIH是否會誘發(fā)大鼠心房重構(gòu)、心房纖顫(AF)的發(fā)生;2、探討胸交感神經(jīng)阻滯(CSD)能否減少CIH相關(guān)AF的發(fā)生;3、研究CIH是否造成大鼠血壓(BP)升高,而CSD能否降低BP的升高;4、研究CIH、CSD與交感神經(jīng)分布及興奮性之間是否存在相關(guān)性;5、探索CIH、CSD、AF之間可能存在的分子機制。方法:將60只Sprague-Dawley(SD)大鼠隨機分為Sham組,CSD組,CIH組和CIH+CSD組。根據(jù)國際公認的OSA動物實驗模型制作方法,將大鼠置于間歇性缺氧密閉箱中,造成缺氧,每天8 h,持續(xù)6周。CSD處理大鼠為經(jīng)右側(cè)第四肋間隙進胸,將星狀神經(jīng)節(jié)以及T 2至T 4處的胸交感神經(jīng)節(jié)以及它們與脊髓和心肺神經(jīng)的連接橫切并移除。通過HE染色分析大鼠心臟病理變化。運用超聲心動圖分析大鼠心功能及結(jié)構(gòu)變化。記錄大鼠血壓、體重、心重和血氣值等值改變。通過心電圖監(jiān)測大鼠心律、心率(HR)等變化。通過免疫印跡法,免疫組化法和免疫熒光檢測Connexin 43(Cx 43)和酪氨酸羥化酶(TH)的變化。結(jié)果:1、經(jīng)過CIH 6周后,CIH暴露組大鼠血壓明顯高于Sham組和CSD組大鼠,CSD治療可以降低CIH造成的血壓升高。(收縮壓CIH vs.sham,P0.0001;CIH+CSD vs.CSD,P = 0.0031;CIH vs.CIH+CSD,P 0.0001);(舒張壓CIH vs.sham,P0.0001;CIH+CSD vs.CSD,P=0.0305;CIH vs.CIH+CSD,P = 0.0009)。2、HE染色顯示Sham組和CSD組的心肌細胞排列規(guī)則,而CIH暴露組大鼠的心肌細胞排列不規(guī)則并出現(xiàn)壞死和水腫。統(tǒng)計分析顯示CIH組(P0.0001 vs.sham)和CIH+CSD組(P0.0001 vs.CSD)組均觀察到明顯壞死和水腫CIH(P0.0001 vs.sham)和CIH+CSD(P0.0001vs.CSD)。3、心超結(jié)果顯示CIH暴露組大鼠左室肥厚、心功能不全、左房(LA)和右房(RA)擴張,而在CSD治療組中會明顯降低LA、RA的擴張,并改善心功能。(左房直徑,CIH vs.sham,P=0.0051;CIH+CSD vs.CSD,P=0.0074;CIH vs.CIH+CSD,P=0.0439);(右房直徑,CIH vs.sham,P0.0001;CIH+CSD vs.CSD,P 0.0001;CIH vs.CIH+CSD,P = 0.0044)。4、心電圖結(jié)果表明HR、P波持續(xù)時間、T波振幅、AF誘導性在CIH暴露大鼠中會明顯升高,而在CSD治療組中會明顯降低。(心率,CIH vs.sham,P 0.0001;CIH + CSDvs.CSD,P 0.0001;CSD vs.sham,P 0.0001;CIH+CSD vs.CIH,P0.0001);(P波持續(xù)時間,CIH vs.sham,P0.0001;CIH + CSDvs.CSD,P 0.0001;CSD vs.sham,P 0.0001;CIH +CSD vs.CIH,P 0.0001)。5、神經(jīng)特異性抗體酪氨酸羥化酶(TH)染色分析顯示CIH暴露組大鼠心房交感神經(jīng)密度增加,而CSD治療組會明顯降低心房交感神經(jīng)密度。(TH,CSD vs.sham,P 0.0001;CIH vs.sham,P = 0.0031;CIH + CSDvs.CSD,P = 0.0016;CIH + CSD vs.CIH,P 0.0001)。6、與Sham組相比,CSD組Cx 43表達明顯升高,而CIH組中Cx 43表達明顯降低。CIH+CSD組中Cx 43表達較CSD組明顯降低,而明顯高于CIH組。(Cx 43蛋白,CSD vs.sham,P0.0001;CIH vs.sham,P=0.0023;CIH+CSDvs.CSD,P0.0001;CIH+CSD vs.CIH,P0.0001)。結(jié)論:這些結(jié)果表明CIH會誘導心房重構(gòu),增加AF誘導性,引起血壓升高,導致交感神經(jīng)過度神經(jīng)支配,并降低Cx 43表達,但CSD治療可降低血壓,降低AF易感性,影響交感神經(jīng)分布,升高Cx 43表達。Cx 43可能是CSD治療CIH相關(guān)AF的新靶點。
【圖文】：

南京醫(yī)科大學博士學位論文第三章 結(jié)果3.1 大鼠實驗模型的構(gòu)建3.1.1 大鼠 CIH 模型的構(gòu)建將實驗組大鼠暴露于間歇性缺氧密閉箱中（圖 1），造成大鼠間歇性缺氧，缺氧時間為每天 8 小時（從上午 8 點到下午 4 點）；缺氧條件為 2 分鐘一循環(huán)，在每個循環(huán)中，氧氣濃度在前 30 秒內(nèi)降低至 6％并保持 50 秒，然后在 40 秒內(nèi)增加至 21％，持續(xù) 6 周。氧氣分析儀自動連續(xù)測量閉箱中的氧氣濃度，并通過連接到氣閥出口的計算機系統(tǒng)對其進行控制（圖 1）。

圖 2：大鼠胸交感神經(jīng)去除3.2 大鼠體重、心重、心重/體重比的變化表 1 和圖 3 結(jié)果顯示了大鼠體重、心重、心重/體重比的變化。各組的初始體重約為（200±20）g，并且在課題研究結(jié)束時顯著增加（圖 3A）。 然而，CIH 組大鼠的平均體重增加明顯比 Sham 組（P = 0.0102）大鼠的低（表 1，，圖3B）。表 1. 四組大鼠中體重、心重、心重/體重比Groups Average preapneaweight ( g )Average postapneaweight ( g )Heartweight ( g )Heart weight/ Bodyweight ( g/g )ShamCSD217.3±0.9215.4±3.3402.8±25.5388.1±19.81.26±0.021.31±0.030.0032±0.000170.0033±0.00016
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R766;R541.75

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本文編號：2695026