【摘要】：第一部分臨床研究雙側(cè)小耳畸形患者的聽力干預(yù)目的:觀察雙側(cè)先天性小耳畸形嬰幼兒應(yīng)用軟帶骨錨式助聽器后的聽覺發(fā)育情況,及對(duì)植入式骨錨助聽器的改良術(shù)式和助聽效果進(jìn)行評(píng)估。方法:受試者為46名雙側(cè)先天性小耳畸形伴外耳道閉鎖患者,將其分為兩組。軟帶Ponto組為40名3個(gè)月至2歲的患兒,佩戴軟帶Ponto;植入Ponto組為6名6-28歲患者,行骨錨式助聽器改良植入術(shù)式。軟帶Ponto組,應(yīng)用中文版嬰幼兒有意義聽覺整合量表(IT-MAIS)對(duì)患者佩戴前、佩戴3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月進(jìn)行聽覺發(fā)育評(píng)估;應(yīng)用視覺強(qiáng)化測(cè)聽,在聲場(chǎng)中測(cè)試患兒佩戴軟帶Ponto 6個(gè)月后裸耳和助聽條件下的純音聽閾。植入Ponto組,應(yīng)用顳骨高分辨CT評(píng)估外中耳的畸形程度,同時(shí)測(cè)量患者裸耳、佩戴軟帶Ponto及佩戴植入式Ponto時(shí)聲場(chǎng)下的純音聽閾及言語識(shí)別率。結(jié)果:在軟帶Ponto組,IT-MAIS評(píng)分顯示佩戴軟帶Ponto后患兒聽覺發(fā)育水平較前明顯提高且逐漸接近同齡水平;裸耳及佩戴軟帶Ponto條件時(shí)聲場(chǎng)下的視覺強(qiáng)化測(cè)聽結(jié)果分別為 76.75±6.05 dB SPL 和 32.25±6.20 dB SPL(P0.01)。在植入Ponto組,5名患者行耳廓再造同期骨錨式助聽器植入術(shù),1名患者行雙側(cè)骨錨式助聽器同期植入術(shù);患者術(shù)后在裸耳、佩戴軟帶Ponto及佩戴植入Ponto時(shí)聲場(chǎng)下的純音聽閾分別為 59.17±3.76 dB SPL,32.5±2.74 dB SPL 和 17.5±5.24 dB SPL(P0.01);患者在裸耳、佩戴軟帶Ponto及佩戴植入Ponto時(shí)聲場(chǎng)下的言語識(shí)別率分別為 23.33±14.72%,77.17±6.46%和 96.50±2.66%(P0.01)。結(jié)論:軟帶及植入式骨錨助聽器在促進(jìn)雙側(cè)小耳畸形患者聽覺發(fā)育及聽力干預(yù)方面療效顯著。對(duì)于雙側(cè)小耳畸形嬰幼兒我們建議盡早佩戴軟帶骨錨式助聽器進(jìn)行聽力干預(yù),待其年齡足夠后選擇耳廓再造同期聽力植入改良術(shù)式,此策略可同時(shí)解決聽力及外形問題,并且具有手術(shù)次數(shù)少和手術(shù)創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。第二部分基礎(chǔ)研究耳-下頜發(fā)育不全綜合征家系致病基因的篩選和功能研究目的:探尋耳-下頜發(fā)育不全綜合征家系的高危致病基因,并通過斑馬魚動(dòng)物模型進(jìn)行候選基因致病性的驗(yàn)證及發(fā)病機(jī)制的研究,為臨床遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷及基因治療提供理論依據(jù)。方法:通過分析耳-下頜發(fā)育不全綜合征家系的全外顯子測(cè)序結(jié)果篩選高危致病基因。應(yīng)用原位雜交技術(shù)探究候選基因在斑馬魚的時(shí)空表達(dá)譜。應(yīng)用Morpholino及CRISPR/Cas9技術(shù)敲低和敲除候選基因的表達(dá)來觀察斑馬魚頜面發(fā)育情況。采用阿爾新蘭染色技術(shù)對(duì)斑馬魚頜面軟骨進(jìn)行染色以觀察頜面軟骨的形態(tài)結(jié)構(gòu)。對(duì)顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞及咽囊發(fā)育各階段標(biāo)記基因進(jìn)行原位雜交染色,探究候選基因在頜面軟骨發(fā)育過程中的作用階段。應(yīng)用免疫熒光染色技術(shù)觀察顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞的增殖及凋亡情況。結(jié)果:耳-下頜發(fā)育不全綜合征家系全外顯子測(cè)序結(jié)果篩選出VWA1高危致病基因,此突變?yōu)閂WA1基因新發(fā)的非同義突變(Chr1:exon3:c.G905A:p.R302Q)。vwa1原位雜交結(jié)果示其在斑馬魚下頜區(qū)域特異性高表達(dá)。利用Morpholino及CRISPR/Cas9技術(shù)在斑馬魚中敲低和敲除vwa1基因,均可得到頜面發(fā)育畸形的表型。阿爾新蘭軟骨染色結(jié)果示敲低和敲除vwa1基因,斑馬魚第一第二咽弓軟骨形態(tài)及結(jié)構(gòu)畸形,第三至七咽弓軟骨結(jié)構(gòu)消失。咽囊發(fā)育標(biāo)記基因fgf3、tbx1、nkx2.3原位雜交結(jié)果示敲低vwa1基因,咽囊形態(tài)發(fā)生過程未受影響。顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育及分化的標(biāo)記基因crestin、dlx2、sox9a、barx1、co12a原位雜交結(jié)果示敲低vwa1基因,顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞可進(jìn)行遷移及分化,顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞的數(shù)量較野生型明顯減少。免疫熒光染色結(jié)果示敲低vwa1基因,顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞的增殖明顯減弱,凋亡未受影響。結(jié)論:VWA1基因?yàn)槎?下頜發(fā)育不全綜合征的高危致病基因。在斑馬魚中敲低和敲除vwa1基因可導(dǎo)致斑馬魚頜面發(fā)育畸形。vwa1基因的低表達(dá),可減少顱面神經(jīng)嵴細(xì)胞的增殖,最終導(dǎo)致咽弓軟骨發(fā)育畸形。
【圖文】：

骨錨式助聽器是將聲音處理器通過軟帶固定于顱骨，聲音通過聲音處理器的放大，逡逑通過皮膚及顱骨振動(dòng)直接傳遞到內(nèi)耳，其主要作為一種過渡助聽方式用于雙側(cè)傳導(dǎo)逡逑性聽力下降嬰幼兒的早期助聽。（圖１－１）逡逑圖１－１軟帶Ｐｏｎｔｏ產(chǎn)品圖及其工作原理６逡逑對(duì)于先天性耳畸形患者，耳廓整形同聽覺康復(fù)同樣重要。有學(xué)者通過對(duì)未行耳逡逑廓整形術(shù)的耳畸形青少年行心理學(xué)評(píng)估，結(jié)果示耳畸形青少年較為敏感，且焦慮、逡逑１９逡逑

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院結(jié)果逡逑軟帶Ｐｏｎｔｏ組逡逑力學(xué)評(píng)估逡逑患兒受試前短聲聽腦干反應(yīng)（ＡＢＲ）結(jié)果示其骨導(dǎo)聽閾值為０－２５邋ｄＢｎＨＬ，為１８．邋１３±４．邋８４邋ｄＢｎＨＬ；氣導(dǎo)聽閾值為７０－８５邋ｄＢｎＨＬ，平均聽閾值為５３邋ｄＢｎＨＬ。在患者佩戴軟帶Ｐｏｎｔｏ邋６個(gè)月后聲場(chǎng)下視覺強(qiáng)化測(cè)聽（ＶＲＡ），患者在聲場(chǎng)下裸耳的平均聽W７６．邋７５±６．邋０５邋ｄＢ邋ＳＰＬ；佩戴軟帶Ｐｏｎｔｏ均聽閾為３２．邋２６±６．邋２０邋ｄＢ邋ＳＰＬ�；颊吲宕鬈泿В校铮睿簦锖舐晥�(chǎng)下的平均聽高約４４．邋５０±３．邋８９邋ｄＢ，對(duì)其進(jìn)行配對(duì)ｔ檢驗(yàn)，此差異具有明顯統(tǒng)計(jì)７２．３６，Ｐ＜０．邋０１）。（圖邋１—２）逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R764.7;R782

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本文編號(hào)：2692061