【摘要】：目的2型糖尿病(diabetes mellitus,T2DM)是當(dāng)今嚴(yán)重影響人們身心健康和生活質(zhì)量的疾病之一。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的主要微血管病變之一,也是致盲和影響患者生活質(zhì)量的主要原因。DR存在明顯的炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)與糖尿病及DR的發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)系。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(脂蛋白磷脂酶A2,Lipoprotein-associated phospholipase A2,LP-PLA2)和血清淀粉樣蛋白 A(Serum amyliod A,SAA)是新近發(fā)現(xiàn)的與炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系的酶。LP-PLA2也被稱為血小板活化因子乙�；�,是一類選擇性斷裂酯鍵的酶,其斷裂部位在磷脂甘油部分的Sn-2位點(diǎn)。研究表明,炎癥能夠增加LP-PLA2的活性,通過環(huán)氧化酶、脂氧合酶的激活,二十碳烷酸進(jìn)一步產(chǎn)生大量的物質(zhì),如前列腺素、白三烯、血栓素及血小板活化因子等促炎性細(xì)胞因子。這些活性物質(zhì),通過各自的途徑,繼續(xù)誘導(dǎo)更多的炎癥因子的生成,形成級(jí)聯(lián)效應(yīng),促進(jìn)炎癥的發(fā)展。由此,損害因素、炎癥細(xì)胞、脂質(zhì)介質(zhì),細(xì)胞因子和其他細(xì)胞成分和可溶性分子物質(zhì)被LP-PLA2聯(lián)系起來,使LP-PLA2成為該系統(tǒng)非常關(guān)鍵的活性酶。最近的臨床前瞻性研究和流行病學(xué)認(rèn)為血漿LP-PLA2水平或活性的增加是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SAA的主要來源是肝臟,在炎癥反應(yīng)中,包括急性和慢性炎癥反應(yīng)中,SAA水平顯著升高。近年來研究發(fā)現(xiàn)SAA是一種新型的載脂蛋白,SAA在HDL對(duì)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮抑制作用,從而增加脂質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)病灶的沉積。還有研究者在T2DM和代謝綜合征的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了SAA的可能受體Tanis蛋白。提示SAA有可能是聯(lián)系炎癥反應(yīng)、心血管疾病和2型糖尿病的一個(gè)交叉點(diǎn)。目前關(guān)于LP-PLA2和SAA在冠心病、腦卒中及糖尿病等領(lǐng)域中均有大量的研究,而在糖尿病微血管領(lǐng)域中相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本課題將研究這一炎癥標(biāo)志物與糖尿病微血管病變的關(guān)系,并探討其臨床意義。我們將檢查及比較T2DM及DR患者血清中LP-PLA2和SAA水平,并且監(jiān)測(cè)PDR患者玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2和SAA水平,由此挖掘血清LP-PLA2和SAA兩種炎性因子與DR的關(guān)系及臨床意義。分組:該項(xiàng)研究共納入了 160例T2DM患者、40名健康受試者(對(duì)照組1)和30名玻璃體切割對(duì)照者(對(duì)照組2)。分為對(duì)照組1(n=40)、對(duì)照組2(n=30)、T2DM組(n=64)、非增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retlinopathy,NPDR)組(n=46)、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)組(n=50)和PDR組2共六組。其中對(duì)照組2為符合入選標(biāo)準(zhǔn)并且沒有全身疾病的特發(fā)性黃斑前膜22例及特發(fā)性黃斑裂孔8例,并需要行玻璃體切割手術(shù)的患者。PDR組2為以上PDR組的50例中需要進(jìn)行玻璃體切割手術(shù)的40例患者,收集患者的玻璃體液并進(jìn)行玻璃體LP-PLA2和SAA的檢測(cè)。所有受試者不合并大血管病變,大血管病變的判斷及排除標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)腦血管病:包括腦出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作等,通過詢問病史,體格檢查及頭顱CT或MRI來證實(shí);(2)冠心病:排除其他心臟病,有典型心肌梗死或心絞痛病史或無癥狀,通過心電圖或冠脈造影來證實(shí);(3)頸部血管彩色多普勒檢查提示動(dòng)脈內(nèi)膜增厚≥0.9mm,動(dòng)脈內(nèi)膜有鈣化、斑塊、狹窄:(4)四肢大血管疾病:有足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失,休息痛,間歇性跛行,甚至足壞疽或缺血性潰瘍表現(xiàn),部分經(jīng)下肢動(dòng)脈超聲排除下肢動(dòng)脈斑塊或者閉塞。檢測(cè)指標(biāo):抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血,氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose,FBG)、高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(Glyeated haemoglobin,HbAlc)、比色法檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL),免疫比濁法檢測(cè)脂蛋白a(Lipoprotein a,LP(a))。收集患者血清樣本,采用競(jìng)爭(zhēng)法酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè) LP-PLA2和SAA水平,并比較各組之間的差異。收集玻璃體標(biāo)本,檢測(cè)LP-PLA2和SAA水平,分為對(duì)照組2和PDR組2兩組。玻璃體標(biāo)本的收集為玻璃體切割于術(shù)過程中將切割出的玻璃體收集到無菌管中,收集大約0.2-0.5mL未稀釋的玻璃體凝膠,并立即放到-80℃冰箱中冷凍。同時(shí)留尿液查尿微量白蛋白。查心電圖,胸片,超聲心動(dòng)圖、頸部血管超聲多普勒、下肢動(dòng)脈超聲多普勒及顱腦CT和/或MRI等檢查。測(cè)量血壓、測(cè)量身高和體重并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI),詢問病史,包括是否吸煙和飲酒及冠心病、心腦血管病病史、糖尿病病史等。結(jié)果1、各組患者一般臨床資料的比較:(1)對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組四組患者平均年齡分別為(44.3±10.0)歲、(47.2±11.0)歲、(48.7±11.5)歲和(52.4±7.5)歲,各組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);四組中性別、吸煙史、飲酒史及高血壓史各組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)對(duì)照組2和PDR組2患者平均年齡分別為(59.67±4.37)歲、(58.90±5.71)歲,兩組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2、各組患者一般臨床物理檢查資料的比較:血清LP-PLA2和SAA檢測(cè)組:(1)T2DM組、NPDR組及PDR組三組患者的病程分別為(3.0±1.1)年、(7.2±1.6)年和(9.4±2.7)年,各組之間的病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組四組患者BMI分別為(22.16±1.22)kg/m2(22.70+1.36)kg/m2(25.17+2.25)kg/m2和(25.07+1.93)kg/m2,各組之間比較,對(duì)照組1與T2DM組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組分別與對(duì)照組和T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P30.05),NPDR組和PDR組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組四組患者收縮壓(systolic pressure,SBP)分別為(126.56±11.34)mmHg、(129.67±9.45)mmHg、(132.22±10.25)mmHg和(134.67±9.56)mmHg,各組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)對(duì)照組 1、T2DM組、NPDR組及PDR組四組患者舒張壓(diastolic pressure,DBP)分別為(80.12±8.23)mmHg、(83.63±7.88)mmHg、(81.66±8.99)mmHg 和(83.25±9.03)mmHg,各組之間 DBP 的比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。玻璃體腔LP-PLA2和SAA檢測(cè)組:(1)PDR組2患者的病程為(12.16± 4.32)年。(2)對(duì)照組2和PDR組2兩組患者BMI分別為(22.96±1.15)kg/m2和(25.23±1.78)kg/m2,兩組之間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3、血清檢測(cè)組各組患者臨床生化指標(biāo)的比較:(1)FBG、HbAlc和LP(a):對(duì)照組1、T2DM組、NNPDR組和PDR組FBG水平分別為(4.36±0.37)mmol/L、(11.63±3.58)mmol/L、(10.80±3.38)mmol/L 和(10.64±3.10)mmol/L,T2DM組、NPDR組及PDR組血糖與對(duì)照組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但是這三組之間血糖比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組和PDR組HbAlc水平分別為(4.84±0.44)%、(10.07±2.22)%、(9.60±1.77)%和(9.64±2.26)%,T2DM組、NPDR組及PDR組HbAlc與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但是這三組之間的HbAlc水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組和PDR組LP(a)水平分別為(104.72±46.74)mg/L、(159.73±81.66)mg/L、(259.48±180.12)mg/L和(348.17±280.02)mg/L,T2DM組、NPDR組及PDR組LP(a)與對(duì)照組1相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但是這三組之間的LP(a)水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);(2)TC、TG、LDL:對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組各組之間TC分別為(4.28±0.56)mmol/L、(4.48±1.36)mmol/L、(5.48±1.16)mmol/L和(5.86±1.51)mmol/L,對(duì)照組1與T2DM組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組分別與對(duì)照組和T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組各組之間TG分別為(1.05±0.29)mmol/L、(1.57±0.55)mmol/L、(2.27±2.35)mmol/L、(2.38±1.42)mmol/L,對(duì)照組與T2DM組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組分別與對(duì)照組和T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NNPDR組和PDR組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組各組之間LDL分別為(2.47±0.47)mmol/L、(2.20±0.82)mmmol/L、(3.21±0.83)mmol/L和(3.19±1.07)mmol/L,對(duì)照組與T2DM組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NNPDR組和PDR組分別與對(duì)照組和T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);(3)HDL:對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組各組之間HDL分別為(1.30±0.32)mmol/L、(1.24±0.29)mmol/L、(1.31±0.28)mmol/L和(1.43±0.43)mmol/L,各組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);(4)尿微量白蛋白:對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組及PDR組各組之間尿微量白蛋白分別為(7.18±3.20)mg/L、(10.52±4.59)mg/L、(33.71±24.40)mg/L和(98.65±56.86)mg/L,NPDR組和PDR組分別與對(duì)照組和T2DM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NPDR組和PDR組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4、對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組和PDR組患者的LP-PLA2水平分別為(59.81±8.26)u g/L、(96.91±21.71)μg/L、(114.08±14.72)μg/L和(134.96±21..38)μg/L,各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值0.05。5、對(duì)照組1、T2DM組、NPDR組和PDR組患者的SAA水平分別為(0.77±0.58)mg/L、(1.29±0.46)mg/L、(1.60±0.39)mg/L 和(2.75±0.57)mg/L,各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值0.05。相關(guān)分析顯示,LP-PLA2及SAA存在明顯相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為0.938。6、以LP-PLA2為因變量的簡(jiǎn)單線性回歸分析,LP-PLA2水平與病程(t=7.854,P0.01)、BMI(t=3.034,P0.01)、FPG(t=5.766,P0.01)、HbAIc(t=7.233,P0.01)、TG(t=3.186,P0.01)、CH(t=4.340,P0.01)、LDL(t=3.020,P0.01)和尿微量白蛋白(t=3.652,P0.01)、LP(a)(t=3.794,P0.01)呈正相關(guān),而與年齡(t=l.015,P0.05)和 HDL(t=1.138,P0.05)無相關(guān)性;逐步多元線性回歸分析,LP-PLA2 與病程(t=2.894,P0.01)、BMI(t=2.076,P0.05)、HbA1c(t=3.181,P0.01)和尿微量白蛋白(t=3.193,P0.01)呈明顯相關(guān)性。7、以SAA為因變量的簡(jiǎn)單線性回歸分析,在所有研究者中SAA水平與病程(t=3.025,P0.05)、BMI(t=2.323,P0.05)、FPG(t=3.994,P0.01)、HbAIc(t=5.075,P0.01)、TG(t=2.292,P0.05)、CH(t=3.285,P0.01)、LDL(t=2.334,P0.05)、尿微量白蛋白(t=4.745,P0.01)和LP(a)(t=3.847,P0.01)呈正相關(guān),而與年齡(t=1.015,P0.05)和HDL(t=1.138,P0.05)無相關(guān)性;逐步多元線性回歸分析,SAA仍與病程(t=2.45,P0.05)、HbAIc(t=2.135,P0.05)、尿微量白蛋白(t=4.745,P0.01)和LP(a)(t=2.242,P0.05)呈明顯相關(guān)性。8、玻璃體腔LP-PLA2和SAA檢測(cè)組各項(xiàng)臨床檢測(cè)指標(biāo)(1)對(duì)照組2和PDR組2兩組FBG水平分別為(4.57±0.51)mmol/L、(10.47±2.67)mmol/L,兩組之間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)對(duì)照組2和PDR組2兩組HbAlc水平分別為(4.79±0.42)%、(9.90±2.00)%,兩組之間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)對(duì)照組2和PDR組2玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2的濃度分別為(0.67±0.09)μg/L、(1.28±0.12)μg/L,兩者之間比較,P值0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)對(duì)照組2和PDR組2玻璃體腔內(nèi)SAA的濃度分別為(20.23±6.21)μg/L、(70.17±9.39)μg/L,兩者之間比較,P值0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(5)PDR組2玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2濃度和血清中LP-PLA2濃度比較,存在相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為0.610。(6)PDR組玻璃體腔內(nèi)SAA濃度和血清中SAA濃度比較,存在相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為0.445。(7)玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2濃度和SAA濃度比較,存在相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為0.710。結(jié)論1、NPDR和PDR組患者血清LP-PLA2和SAA水平顯著升高,LP-PLA2及SAA水平隨著DR病情的加重而升高,并且LP-PLA2與SAA存在明顯相關(guān)性;2、血清LP-PLA2水平升高與病程、BMI、HbA1c和尿微量白蛋白呈明顯相關(guān)性;3、血清SAA水平升高與病程、HbAIc、尿微量白蛋白及LP(a)呈明顯相關(guān)性;4、血清LP-PLA2、SAA水平與病程、肥胖、血糖控制水平、血脂和微血管病變相關(guān),其可能參與了 DR疾病的發(fā)生、發(fā)展;血清LP-PLA2、SAA水平的檢測(cè)為DR的早期診斷和藥物干預(yù)提供了潛在依據(jù);5、PDR組2患者玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2和SAA水平顯著升高;6、PDR組2患者玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2和SAA水平與血清LP-PLA2和SAA水平有明顯相關(guān)性;7、PDR組2患者玻璃體腔內(nèi)LP-PLA2和SAA水平升高進(jìn)一步提示了 LP-PLA2和SAA參與了 DR疾病的發(fā)生和發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R587.2;R774.1

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