【摘要】：自噬是一個自我降解途徑,對維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有著重要的意義。自噬的失調(diào)會導致癌癥、免疫疾病以及神經(jīng)退行性等疾病的發(fā)生。在視網(wǎng)膜中自噬對維持感光細胞和RPE的穩(wěn)態(tài)有著重要作用。RPE中自噬通過一條非經(jīng)典通路參與到RPE的吞噬功能中,通過降解感光細胞脫落的外節(jié)并循環(huán)利用其中的物質(zhì),維持感光細胞的視覺功能。視網(wǎng)膜色素變性是一類具有遺傳性的神經(jīng)退行性疾病,是人類遺傳性致盲的主要原因之一。CERKL是2004年克隆出來的視網(wǎng)膜變性致病基因。本文中,我們利用cerkl敲除斑馬魚,結合細胞實驗對CERKL突變導致視網(wǎng)膜色素變性的生理機制和CERKL的分子功能繼續(xù)研究和探討。體內(nèi)體外的實驗表明,抑制或者敲除CERKL的表達會導致細胞中自噬水平的降低,提示自噬受損可能是cerkl敲除斑馬魚感光細胞變性的重要原因。研究發(fā)現(xiàn),CERKL對自噬的調(diào)節(jié)是通過SIRT1實現(xiàn)的。SIRT1是自噬乙酰化/去乙�；闹饕{(diào)節(jié)蛋白。在CERKL缺失的視網(wǎng)膜和細胞中,SIRT1的蛋白水平均下調(diào)。在干擾CERKL表達的細胞中ATG5和ATG7的乙酰化水平升高。這表明CERKL通過SIRT1調(diào)節(jié)自噬。同時過表達SIRT1能夠回補干擾CERKL表達細胞中下調(diào)的自噬水平,而在干擾SIRT1表達的細胞中,CERKL失去了對自噬的調(diào)控能力。這些結果表明CERKL對自噬的調(diào)節(jié)依賴于SIRT1。進一步研究表明,CERKL在蛋白水平上調(diào)節(jié)SIRT1。干擾CERKL表達后,SIRT1的半衰期顯著縮短,而過表達CERKL后SIRT1的蛋白穩(wěn)定性增加。SIRT1的穩(wěn)定性受到其27和47兩個絲氨酸位點的磷酸化調(diào)節(jié)。通過對這兩個位點的檢測,我們發(fā)現(xiàn)CERKL能夠調(diào)節(jié)這兩個位點的磷酸化修飾,并通過對SIRT1磷酸化修飾調(diào)節(jié)SIRT1的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。此外我們還發(fā)現(xiàn)CERKL與SIRT1之間存在直接的相互作用,SIRT1的磷酸化修飾會影響SIRT1與CERKL的相互作用,SIRT1的27位絲氨酸被磷酸化后與CERKL的相互作用能力減弱。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)CERKL通過與SIRT1相互作用調(diào)節(jié)SIRT1的磷酸化和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,進而在視網(wǎng)膜細胞中調(diào)控自噬。在cerkl敲除斑馬魚中,Cerkl缺失導致Sirt1被降解,自噬受到抑制,最終導致感光細胞變性。本論文揭示了新的視網(wǎng)膜中調(diào)控和維持自噬的分子機制,對于這類疾病的預防和治療具有潛在的應用價值。
【圖文】：

1圖 1.1 光在眼睛中的傳導途徑。光線從眼球前方的瞳孔射入，穿過角膜、晶狀體和玻璃體（①），投射到視網(wǎng)膜上。視網(wǎng)膜位于眼球后方，光線到達視網(wǎng)膜色素上皮后經(jīng)反射被感光細胞識別（②），光信號在感光細胞中被轉(zhuǎn)化為電信號，經(jīng)由水平細胞、雙極細胞和無長突細胞傳導到視神經(jīng)節(jié)細

圖 1.2 視網(wǎng)膜結構。（A）人視網(wǎng)膜 HE 染色結果。（B）視網(wǎng)膜結構示意圖。R：視桿細胞，視錐細胞，HC：水平細胞，BC：雙極細胞，，AC：無長突細胞，RGC：神經(jīng)節(jié)細胞。（C）人視膜的三維結構示意圖。Figure 1.2 Schematic diagram of human retinal structure. （A）and (B) Schematic diagram of hum
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R774.13

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 牟婕;馮文靜;王珊;馮美蘋;毛擁軍;;自噬調(diào)控衰老的研究進展[J];中華老年多器官疾病雜志;2019年01期

2 李黎;季漪;李文婷;馬艷霞;李沐涵;吳勉華;;基于細胞自噬的中醫(yī)藥抗腫瘤作用研究進展[J];中華中醫(yī)藥雜志;2019年01期

3 韓蘇夏;蔡夢嬌;;自噬在腫瘤治療策略中的角色[J];西部醫(yī)學;2018年09期

4 周岐鳴;劉洋;季光;宋海燕;;調(diào)節(jié)自噬改善非酒精性脂肪性肝病的藥物研究進展[J];中華中醫(yī)藥學刊;2018年10期

5 李曉瓊;何玲玲;李新毅;;自噬與中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病研究進展[J];中風與神經(jīng)疾病雜志;2018年10期

6 馬文科;戴舒惠;羅鵬;楊悅凡;費舟;;線粒體自噬的研究進展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2017年06期

7 付婉;董笛;趙穎;;自噬的相關分子機制[J];中國生物化學與分子生物學報;2017年05期

8 方聰聰;毛善平;董慧敏;劉寶輝;王舜;;線粒體自噬與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關系的研究進展[J];卒中與神經(jīng)疾病;2017年02期

9 李旭卉;吳習習;張凱;羅海霞;李敏;;線粒體自噬與癌癥關系的研究進展[J];動物醫(yī)學進展;2017年09期

10 陳延斌;黃建安;;自噬在呼吸系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀[J];中國呼吸與危重監(jiān)護雜志;2017年06期

相關會議論文 前10條

1 肖伊寧;呂佩源;;選擇性自噬的研究進展[A];7th中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會全國中青年神經(jīng)病學學術大會暨第十屆全國神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病與腦脊液細胞學學術大會論文匯編[C];2014年

2 胡成楓;胡春蘭;陳良標;;自噬在斑馬魚細胞冷應激過程中的作用機制探究[A];2017年中國水產(chǎn)學會學術年會論文摘要集[C];2017年

3 肖伊寧;呂佩源;;選擇性自噬的研究進展[A];中華醫(yī)學會第十七次全國神經(jīng)病學學術會議論文匯編（下）[C];2014年

4 秦正紅;粱中琴;陶陸陽;黃強;劉春風;蔣星紅;倪宏;邢春根;;自噬在細胞生存與死亡中的作用[A];中國藥理學會第九次全國會員代表大會暨全國藥理學術會議論文集[C];2007年

5 秦正紅;;自噬與腫瘤和神經(jīng)細胞生存——藥物作用的新靶位[A];全國生化與分子藥理學藥物靶點研討會論文摘要集[C];2008年

6 余慧芬;唐李;李妍;;自噬現(xiàn)象對腫瘤發(fā)生影響的研究進展[A];2017第七屆泛環(huán)渤海生物化學與分子生物學會學術交流會論文集[C];2017年

7 王菲菲;邱學敏;王凌;;自噬對骨代謝的調(diào)節(jié)作用[A];第9屆中國中西醫(yī)結合學會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會第二次學術會議論文集[C];2017年

8 申森森;李林楠;徐林楠;白玉;劉虎威;;基于氣相色譜-高分辨質(zhì)譜的饑餓誘導小鼠胚胎成纖維細胞自噬過程的代謝組學研究[A];第21屆全國色譜學術報告會及儀器展覽會會議論文集[C];2017年

9 任栓成;倪娜娜;胡志安;;睡眠覺醒期神經(jīng)元自噬活動的變化[A];中國睡眠研究會第九屆學術年會匯編[C];2016年

10 蔣緒順;;自噬在棕櫚酸誘導的足細胞凋亡中的作用及機制[A];2016年中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會學術年會論文摘要匯編[C];2016年

相關重要報紙文章 前10條

1 記者 李潔尉　通訊員 周飛;花櫚木通過“自噬”殺死癌細胞[N];科學時報;2011年

2 王建新 主持;“自噬”的快車剛剛啟動[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2016年

3 記者 周潔;解密“自噬”，抗癌治病更近一步[N];河北日報;2016年

4 記者 陸琦 見習記者 谷雙雙;細菌通過誘導線粒體自噬求存活[N];中國科學報;2019年

5 本報記者 房琳琳;“自噬機制”帶來對抗衰老新希望[N];科技日報;2016年

6 生命學院;俞立課題組在《科學》發(fā)文揭示自噬調(diào)控的重要機制[N];新清華;2012年

7 本報實習生 劉如楠 記者 李晨陽;最新研究揭秘植物是怎樣衰老的[N];中國科學報;2019年

8 本報首席記者 唐聞佳;上海與新科諾獎得主頗有學術緣[N];文匯報;2016年

9 記者 陶婷婷;成功揭示代謝降解調(diào)控新機制[N];上�？萍紙�;2013年

10 記者 白毅;浙大二院發(fā)現(xiàn)大氣顆粒污染誘導呼吸道自噬性損傷新機制[N];中國醫(yī)藥報;2015年

相關博士學位論文 前10條

1 張文杰;PTPRO介導的自噬抑制肝脂肪變性和腫瘤生成的機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2016年

2 胡雪斌;CERKL通過NAD依賴的去乙�；窼IRT1調(diào)節(jié)自噬[D];華中科技大學;2018年

3 侯鑫;TRPC6在ROS介導的腎小管上皮細胞自噬及凋亡過程中的作用及機制研究[D];華中科技大學;2018年

4 孫蘭弟;基于提高親電性的策略設計天然導向的抗炎試劑和自噬激活劑及其作用機制研究[D];蘭州大學;2015年

5 楊烽;Klotho對糖尿病腎臟病中細胞自噬作用的影響及其機制研究[D];南方醫(yī)科大學;2018年

6 曹文婷;miR-125b-5p在UVB影響SLE自噬中的作用機制[D];昆明醫(yī)科大學;2018年

7 孫曉琪;雌二醇通過G蛋白偶聯(lián)雌激素受體30 (GPR30)/ERK1/2信號通路調(diào)節(jié)MC3T3-E1細胞線粒體自噬的分子機制研究[D];中國醫(yī)科大學;2018年

8 劉永一;自噬在棕櫚酸誘導骨髓間充質(zhì)干細胞凋亡中的作用及機制研究[D];中國醫(yī)科大學;2018年

9 陳樹東;慢性頸脊毮壓迫的臨床轉(zhuǎn)歸及自噬在脊毮運動神經(jīng)元中的作用[D];廣州中醫(yī)藥大學;2016年

10 魏儀;自噬在環(huán)境內(nèi)分泌干擾物致睪丸發(fā)育異常和功能障礙中的作用及機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2018年

相關碩士學位論文 前10條

1 洪飛;缺氧誘導因子-1通過表觀遺傳修飾和自噬調(diào)控肝星狀細胞活化機制的研究[D];華中科技大學;2017年

2 張海龍;自噬在雄黃微生物轉(zhuǎn)化液誘導U937細胞凋亡過程中的作用研究[D];蘭州大學;2015年

3 劉聰;塞來昔布調(diào)節(jié)自噬在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究[D];華中科技大學;2017年

4 毛佳璇;DENV-2誘導HUVEC自噬和影響細胞活力的研究[D];貴州醫(yī)科大學;2018年

5 施浙琪;基于ZIF-8的智能給藥系統(tǒng)的制備及其對HeLa細胞的自噬影響[D];浙江大學;2019年

6 張玉;酵母Whi2對細胞自噬的影響[D];蘇州大學;2018年

7 楊鵬;microRNA-24通過自噬途徑影響人臍靜脈內(nèi)皮細胞管腔形成的機制研究[D];廣西醫(yī)科大學;2018年

8 吳習習;NOD2在綿羊肺炎支原體誘導巨噬細胞自噬中的作用機制[D];寧夏大學;2018年

9 何燕;HBXIP介導的自噬調(diào)控及抗菌機制的研究[D];杭州師范大學;2018年

10 李景峰;昆蟲自噬途徑與桿狀病毒AcMNPV侵染關系初探[D];西北農(nóng)林科技大學;2018年

本文編號：2669264