【摘要】：自噬是一個自我降解途徑,對維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有著重要的意義。自噬的失調(diào)會導(dǎo)致癌癥、免疫疾病以及神經(jīng)退行性等疾病的發(fā)生。在視網(wǎng)膜中自噬對維持感光細(xì)胞和RPE的穩(wěn)態(tài)有著重要作用。RPE中自噬通過一條非經(jīng)典通路參與到RPE的吞噬功能中,通過降解感光細(xì)胞脫落的外節(jié)并循環(huán)利用其中的物質(zhì),維持感光細(xì)胞的視覺功能。視網(wǎng)膜色素變性是一類具有遺傳性的神經(jīng)退行性疾病,是人類遺傳性致盲的主要原因之一。CERKL是2004年克隆出來的視網(wǎng)膜變性致病基因。本文中,我們利用cerkl敲除斑馬魚,結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對CERKL突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性的生理機(jī)制和CERKL的分子功能繼續(xù)研究和探討。體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)表明,抑制或者敲除CERKL的表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞中自噬水平的降低,提示自噬受損可能是cerkl敲除斑馬魚感光細(xì)胞變性的重要原因。研究發(fā)現(xiàn),CERKL對自噬的調(diào)節(jié)是通過SIRT1實(shí)現(xiàn)的。SIRT1是自噬乙�；�/去乙�；闹饕{(diào)節(jié)蛋白。在CERKL缺失的視網(wǎng)膜和細(xì)胞中,SIRT1的蛋白水平均下調(diào)。在干擾CERKL表達(dá)的細(xì)胞中ATG5和ATG7的乙�；缴�。這表明CERKL通過SIRT1調(diào)節(jié)自噬。同時過表達(dá)SIRT1能夠回補(bǔ)干擾CERKL表達(dá)細(xì)胞中下調(diào)的自噬水平,而在干擾SIRT1表達(dá)的細(xì)胞中,CERKL失去了對自噬的調(diào)控能力。這些結(jié)果表明CERKL對自噬的調(diào)節(jié)依賴于SIRT1。進(jìn)一步研究表明,CERKL在蛋白水平上調(diào)節(jié)SIRT1。干擾CERKL表達(dá)后,SIRT1的半衰期顯著縮短,而過表達(dá)CERKL后SIRT1的蛋白穩(wěn)定性增加。SIRT1的穩(wěn)定性受到其27和47兩個絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化調(diào)節(jié)。通過對這兩個位點(diǎn)的檢測,我們發(fā)現(xiàn)CERKL能夠調(diào)節(jié)這兩個位點(diǎn)的磷酸化修飾,并通過對SIRT1磷酸化修飾調(diào)節(jié)SIRT1的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。此外我們還發(fā)現(xiàn)CERKL與SIRT1之間存在直接的相互作用,SIRT1的磷酸化修飾會影響SIRT1與CERKL的相互作用,SIRT1的27位絲氨酸被磷酸化后與CERKL的相互作用能力減弱。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)CERKL通過與SIRT1相互作用調(diào)節(jié)SIRT1的磷酸化和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,進(jìn)而在視網(wǎng)膜細(xì)胞中調(diào)控自噬。在cerkl敲除斑馬魚中,Cerkl缺失導(dǎo)致Sirt1被降解,自噬受到抑制,最終導(dǎo)致感光細(xì)胞變性。本論文揭示了新的視網(wǎng)膜中調(diào)控和維持自噬的分子機(jī)制,對于這類疾病的預(yù)防和治療具有潛在的應(yīng)用價值。
【圖文】：

1圖 1.1 光在眼睛中的傳導(dǎo)途徑。光線從眼球前方的瞳孔射入，穿過角膜、晶狀體和玻璃體（①），投射到視網(wǎng)膜上。視網(wǎng)膜位于眼球后方，光線到達(dá)視網(wǎng)膜色素上皮后經(jīng)反射被感光細(xì)胞識別（②），光信號在感光細(xì)胞中被轉(zhuǎn)化為電信號，經(jīng)由水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞和無長突細(xì)胞傳導(dǎo)到視神經(jīng)節(jié)細(xì)

圖 1.2 視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。（A）人視網(wǎng)膜 HE 染色結(jié)果。（B）視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)示意圖。R：視桿細(xì)胞，視錐細(xì)胞，HC：水平細(xì)胞，BC：雙極細(xì)胞，，AC：無長突細(xì)胞，RGC：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。（C）人視膜的三維結(jié)構(gòu)示意圖。Figure 1.2 Schematic diagram of human retinal structure. （A）and (B) Schematic diagram of hum
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R774.13

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本文編號：2669264